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阿片類(lèi)藥物耐受的定義

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  阿片類(lèi)藥物耐受的定義

  阿片耐受是指無(wú)疾病進(jìn)展前提下,持續(xù)給予阿片類(lèi)藥物出現(xiàn)的一種現(xiàn)象,表現(xiàn)為鎮(zhèn)痛效果減低,需要持續(xù)增加阿片劑量以維持同等鎮(zhèn)痛效果。

  按美國(guó)FDA 標(biāo)準(zhǔn),阿片耐受是指已經(jīng)按時(shí)服用阿片類(lèi)藥物至少1 周以上,且每日總量至少為口服嗎啡50mg、羥考酮30mg、氫嗎啡酮8 mg、羥嗎啡酮25mg 或其他等效藥物,芬太尼貼劑劑量至少為25g/h;不滿(mǎn)足上述持續(xù)止痛時(shí)間及劑量要求時(shí)定義為阿片未耐受。筆者認(rèn)為,一定劑量和持續(xù)服用時(shí)間是形成阿片耐受的兩個(gè)必要條件,但在臨床上判斷患者有無(wú)耐受時(shí)應(yīng)把握一定的靈活性,因?yàn)閺难芯拷嵌瓤?,這僅是基于研究結(jié)果而得出的一個(gè)相對(duì)范圍,并無(wú)“全或無(wú)“現(xiàn)象,即尚無(wú)研究證實(shí)特定劑量、持續(xù)給藥時(shí)間下耐受必定產(chǎn)生,低于此劑量、短于此時(shí)間就一定不出現(xiàn),例如針對(duì)圍手術(shù)期患者的急性阿片耐受研究發(fā)現(xiàn),患者對(duì)瑞芬太尼的急性耐受在給藥后幾小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)。

  阿片類(lèi)藥物耐受的臨床表現(xiàn)

  阿片耐受的臨床表現(xiàn)包括兩個(gè)方面:一是鎮(zhèn)痛效果減低,表現(xiàn)為持續(xù)給予阿片類(lèi)藥物后鎮(zhèn)痛作用逐漸減弱甚至消失,需增加阿片類(lèi)藥物劑量才能獲得同等鎮(zhèn)痛效果,即藥物的量效曲線右移所呈現(xiàn)的臨床現(xiàn)象;二是除便秘之外的副作用逐漸減輕甚至消失的現(xiàn)象,阿片類(lèi)藥物相關(guān)的副作用,如惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、皮膚瘙癢等一般會(huì)隨著耐受的產(chǎn)生而逐漸減輕,甚至消失,機(jī)體對(duì)便秘極少產(chǎn)生耐受或只產(chǎn)生較弱的耐受。

  阿片類(lèi)藥物耐受的分類(lèi)

  廣義的阿片耐受分為兩類(lèi),即原發(fā)耐受和獲得性耐受[3]。

  1. 原發(fā)耐受(innate tolerance)也稱(chēng)先天耐受,首次用藥即表現(xiàn)為無(wú)明顯鎮(zhèn)痛效果,原發(fā)耐受與基因遺傳因素有關(guān)。

  2. 獲得性耐受(acquired tolerance)指服用阿片類(lèi)藥物后出現(xiàn)的耐受,包括以下三類(lèi):

  (1)藥代動(dòng)力學(xué)耐受(pharmacokinetic tolerance):多次給藥后阿片的分布和代謝發(fā)生變化,導(dǎo)致血藥濃度下降,阿片作用位點(diǎn)(主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng))的藥物濃度也因此降低。此類(lèi)耐受最常見(jiàn)的原因是藥物代謝速度加快,例如巴比妥類(lèi)藥物可誘導(dǎo)肝酶,促進(jìn)自身代謝的同時(shí)也使阿片類(lèi)藥物代謝增速,血藥濃度降低,鎮(zhèn)痛效果降低。

  (2)藥效學(xué)耐受(pharmacodynanic tolerance ):即狹義的阿片耐受。反復(fù)多次給予阿片類(lèi)藥物可誘導(dǎo)阿片受體的密度、活化過(guò)程及胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生變化,相同血藥濃度下阿片與受體結(jié)合數(shù)量下降或結(jié)合后效應(yīng)發(fā)生變化,直接導(dǎo)致阿片的量效曲線右移。藥效學(xué)耐受是慢性疼痛阿片藥物治療后機(jī)體常見(jiàn)的適應(yīng)性變化。

  (3)習(xí)得性耐受(learned tolerance ):與藥物的吸收、代謝、排泄及作用無(wú)關(guān),多次給藥后機(jī)體的一種習(xí)得性代償機(jī)制。最常見(jiàn)的為行為學(xué)耐受( behavioral tolerance),是機(jī)體在多次給藥后基于先前服藥后感受的適應(yīng)性、行為學(xué)調(diào)整過(guò)程,目的是克服服藥后機(jī)體的反應(yīng),包括鎮(zhèn)痛效果及副作用兩個(gè)方面,這就如同慢性酗酒者的飲酒后行為學(xué)改變:酒精中毒者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能受損,但酒后仍可較好保持平衡,其原因是飲酒者從以往飲酒的經(jīng)驗(yàn)中習(xí)得酒后運(yùn)動(dòng)受限,因此刻意小心以保持平衡,這給觀察者造成的印象是酒精并未如預(yù)期那樣損害運(yùn)動(dòng)功能。

  條件性耐受(conditioned tolerance)是行為學(xué)耐受一個(gè)特殊類(lèi)型,在一定環(huán)境下才發(fā)生,離開(kāi)這一環(huán)境耐受就會(huì)減弱甚至消失。例如,服用阿片藥物的患者,如果一段時(shí)間內(nèi)服藥時(shí)的外部環(huán)境一直固定不變,就會(huì)產(chǎn)生條件性耐受,其表現(xiàn)為患者對(duì)服藥后的心率下降、嗜睡感、胃腸運(yùn)動(dòng)功能減弱以及鎮(zhèn)痛效果都已熟悉并有預(yù)期,并自動(dòng)調(diào)整以適應(yīng)這一變化,這會(huì)抵消部分止痛作用,一旦環(huán)境改變,這一影響就會(huì)減弱,耐受也因此中斷。

  盡管習(xí)得性耐受不如藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)耐受那樣容易被接受和研究,但持續(xù)給藥后機(jī)體的確出現(xiàn)這一適應(yīng)性變化,且機(jī)制較前兩類(lèi)耐受更復(fù)雜、更不可控,也不易開(kāi)展有關(guān)研究。

  此外,按照耐受形成時(shí)間的長(zhǎng)短,阿片耐受還可分為急性和慢性耐受,急性耐受多出現(xiàn)在單次給藥或短時(shí)間內(nèi)多次持續(xù)給藥之后,多見(jiàn)于術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者,以藥效學(xué)機(jī)制為主,NMDA 受體的參與是急性耐受形成的主要機(jī)制,而慢性耐受則是在長(zhǎng)期給藥過(guò)程中出現(xiàn)的藥效減低現(xiàn)象,其形成機(jī)制包括藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)兩方面因素

阿片類(lèi)藥物耐受的定義

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