替吉奧膠囊不良反應(yīng)_替吉奧膠囊說明書

時間：2017-01-21 09:40:33 樂平2653由分享

　　替吉奧膠囊，適應(yīng)癥為不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。下面是學(xué)習(xí)啦小編給大家整理的替吉奧膠囊不良反應(yīng)，供大家閱讀!

　　替吉奧膠囊不良反應(yīng)

　　國外臨床試驗結(jié)果顯示：

　　1、單獨給藥

　　在單獨給藥的臨床試驗中(曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外)，可進行副作用評價的病例共578例，副作用發(fā)生率87.2%(504例)。曾治療過(紫杉烷類抗腫瘤藥)的乳腺癌患者(包括不能手術(shù)的乳腺癌或復(fù)發(fā)性乳腺癌(不包括前期治療的乳腺癌))、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發(fā)生率分別為96.4%、98.3%、94.9%，比其他腫瘤的發(fā)生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發(fā)生率較高，尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯。

　　注：

　　(1)曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外

　　(2)等級分類：按照NCI-CTC或日本癌癥治療學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)進行統(tǒng)計

　　(3)包括疲勞

　　2、聯(lián)合用藥

　　對非小細胞肺癌患者進行的Ⅱ期臨床后期聯(lián)合用藥試驗中，連續(xù)口服本品21天，第8天給予順鉑60mg/m2，可進行副作用評價的病例共55例，全部病例均發(fā)現(xiàn)副作用。

　　臨床重要副作用見下表：

　　注：1、等級分類：按照NCI-CTC進行統(tǒng)計

　　國內(nèi)臨床試驗結(jié)果顯示：

　　與本品有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78%，其中主要為血液系統(tǒng)68.47%(白細胞減少的發(fā)生率為45.05%，血小板減少的發(fā)生率為20.72%，多為I、II度下降)，消化系統(tǒng)46.85%(惡心、嘔吐39.64%、腹瀉7.21%)，其他14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當(dāng)，但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟。

　　本品相關(guān)不良事件的發(fā)生率為2.70%，主要表現(xiàn)為輕度的胃腸道出血、紅細胞降低，發(fā)生率低于替加氟(3.48%)。

　　替吉奧膠囊說明書

　　警示語

　　1、本品的劑量限制性毒性為骨髓抑制，與以往的口服氟尿嘧啶類藥物不同，使用時應(yīng)特別注意經(jīng)常進行臨床檢查。

　　2、本品偶可引起重癥肝炎等嚴重的肝損害，因此需定期檢查肝功能，以便及早發(fā)現(xiàn)。必須注意食欲不振、乏力等肝損害的前兆癥狀，若出現(xiàn)黃疸(眼球黃染)應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>

　　3、與其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，或與其他藥物聯(lián)用(如亞葉酸、替加氟、尿嘧啶聯(lián)合化療等)，或與抗真菌藥氟胞嘧啶合用，可能會導(dǎo)致嚴重的血液功能障礙，因此不宜與上述藥物聯(lián)合用藥。

　　成份

　　本品為復(fù)方制劑，其組份為：替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。

　　性狀

　　本品為硬膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚣毞?。

　　適應(yīng)癥

　　不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

　　規(guī)格

　　1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg與奧替拉西鉀19.6mg

　　2、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg與奧替拉西鉀24.5mg

　　用法用量

　　單獨用藥：

　　通常，應(yīng)按下表中的體表面積計算成人首次給藥劑量的基準(zhǔn)量(1次劑量)，一天2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服28天，之后停藥14天。此為一個周期，可以反復(fù)進行。

　　體表面積初次給藥的基準(zhǔn)量(以替加氟計)

　　[1.25m[sup]2[/sup] 40mg/次

　　1.25[1.5m[sup]2 [/sup] 50mg/次

　　]1.5m[sup]2[/sup] 60mg/次

　　可根據(jù)患者的狀態(tài)適當(dāng)增減給藥量，劑量設(shè)置為40、50、60、75mg/次。需增加劑量時，若不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查)異常及消化道癥狀，無安全性問題，可按基準(zhǔn)量順次增加一個劑量，但最高不得超過75mg/次;減小劑量時，按基準(zhǔn)量順次減小一個劑量，最低給藥劑量為40mg/次。

　　增減劑量時可參考下表：

　　減量首次劑量增量

　　停藥每次40mg 每次50mg

　　每次40mg→停藥每次50mg 每次60mg

　　每次50mg→每次40mg→停藥每次60mg 每次75mg

　　注：以上劑量以替加氟計，增減劑量時應(yīng)在每個周期按照上表順次增減。

　　聯(lián)合用藥：

　　口服替吉奧膠囊80mg/m[sup]2[/sup]/天，一天2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服14天，停藥7天;順鉑：75mg/m[sup]2[/sup]，分三天靜脈滴注(第1、2、3天)。每3周為1個周期，應(yīng)至少進行2個周期的治療。

　　禁忌

　　1、對本品成份有嚴重過敏史的患者。

　　2、嚴重的骨髓抑制患者(可能導(dǎo)致癥狀惡化)。

　　3、嚴重的腎功能障礙患者。

　　4、嚴重的肝功能障礙患者。

　　5、正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(包括與這些藥物的聯(lián)合化療)的患者。

　　6、正在使用氟胞嘧啶的患者。

　　注意事項

　　1、與用法用量有關(guān)的注意事項

　　(1)治療過程中，若出于治療需要而必須縮短停藥周期，則必須確認不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查)異常及消化道癥狀，無安全性問題。停藥周期至少不得少于7天。對于不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短停藥周期的安全性尚未確立(無使用經(jīng)驗)。

　　(2)為避免發(fā)生骨髓抑制、重癥肝炎等嚴重的副作用，于各周期開始前及給藥期間每2周至少進行1次臨床檢查(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查等)，密切觀察患者狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)采取延長停藥時間、減量、中止給藥等適當(dāng)措施。特別是在第1周期及增加劑量時應(yīng)經(jīng)常進行臨床檢查(參照臨床試驗項)。

　　(3)基礎(chǔ)研究表明，大鼠空腹給藥時奧替拉西鉀的生物利用度變化較大，可抑制5-FU的磷酸化而使抗腫瘤作用減弱，因此本品應(yīng)飯后服用。

　　(4)非小細胞癌患者，超出Ⅱ期臨床后期研究中的用法用量(連續(xù)21天口服本品，第8天給予順鉑60mg/m2)的有效性及安全性尚未確立。

　　(5)本品合并胸部和腹部放療的有效性及安全性尚未確立。

　　2、以下患者應(yīng)慎用

　　(1)骨髓抑制患者。

　　(2)腎功能障礙患者。

　　(3)肝功能障礙患者。

　　(4)合并感染的患者。

　　(5)糖耐量異常的患者。

　　(6)間質(zhì)性肺炎或既往有間質(zhì)性肺炎史的患者。

　　(7)心臟病患者或既往有心臟病史的患者。

　　(8)消化道潰瘍或出血的患者。

　　3、重要注意事項

　　(1)停用本品后，至少間隔7天以上再給予其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶。

　　(2)停用氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶后，亦需間隔適當(dāng)?shù)臅r間再給予本品。

　　(3)曾有報道，由于骨髓抑制引起嚴重感染(敗血癥)，進而導(dǎo)致敗血癥性休克或彌散性血管內(nèi)凝血甚至死亡，因此須注意感染、出血傾向等癥狀的出現(xiàn)或惡化。

　　(4)育齡期患者需要給藥時，應(yīng)考慮對性腺的影響。

　　(5)曾有報道，不排除本品可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎惡化甚至死亡，因此在使用本品時，須確認有無間質(zhì)性肺炎，用藥過程中應(yīng)密切觀察呼吸狀態(tài)，有無咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，并進行胸部X線檢查。注意間質(zhì)性肺炎的出現(xiàn)和惡化。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。[特別是非小細胞肺癌患者，發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺功能損害的可能性大于其他腫瘤患者。]

　　孕婦及哺乳期婦女用藥

　　1、孕婦及育齡期婦女禁用本品。

　　2、哺乳期婦女如需用藥應(yīng)停止授乳。

　　兒童用藥

　　本品對出生時體重偏低的嬰兒、新生兒、嬰幼兒和兒童的安全性尚未確立。

　　老年用藥

　　一般大多數(shù)老年人生理機能低下，應(yīng)觀察患者狀態(tài)，慎用本品。

　　藥物過量

　　一旦發(fā)生藥物過量，應(yīng)密切監(jiān)控，并進行支持、對癥治療。

　　臨床試驗

　　國外臨床試驗結(jié)果

　　1、臨床療效(腫瘤抑制效果)

　　(1)單獨給藥

　　一日分2次口服本品(以替加氟計劑量為80-150mg/日)的臨床試驗結(jié)果顯示，有效率：胃癌為46.5%(60/129)、結(jié)直腸癌32.6%(42/129)、頭頸部癌34.1%(29/85)，非小細胞肺癌(初治)18.2%(18/99)、不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌21.8%(12/55)、胰腺癌32.2%(19/59)、膽道癌(未經(jīng)化療的乳頭部癌、膽囊癌和肝外膽管癌)30.5%(18/59)。對非小細胞肺癌進行的II期臨床前期研究中，復(fù)治患者16例(化療9例，手術(shù)或放療7例)均無效。

　　(2)聯(lián)合給藥

　　對非小細胞肺癌(初治)患者進行的II期臨床后期研究中，連續(xù)21天口服本品，第8天給予順鉑60mg/m2，結(jié)果顯示，臨床有效率為47.3%(26/55)。

　　2、胃癌術(shù)后輔助化療的臨床對比試驗

　　以Ⅱ、Ⅲ期胃癌手術(shù)切除痊愈的患者為對象，試驗組(術(shù)后1年口服替吉奧膠囊，529例)與單純手術(shù)組(530例)比較(中位觀察期：術(shù)后3.0年)。生存期的風(fēng)險比為0.675(95%可信區(qū)間：0.523-0.871，秩和檢驗p=0.0024)。試驗組死亡率比單純手術(shù)組低32%。術(shù)后3年生存率單純手術(shù)組為70.1%，試驗組為80.5%。無復(fù)發(fā)生存期的風(fēng)險比為0.622(95%可信區(qū)間：0.501-0.772，秩和檢驗p[0.0001)。試驗組復(fù)發(fā)率比單純手術(shù)組低38%。3年內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率單純手術(shù)組60.1%，試驗組72.2%。

　　3、副作用的發(fā)生時間及恢復(fù)時間

　　對453例胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌(單獨給藥)、不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者進行的II期臨床后期研究中，本品給藥后重要副作用發(fā)生時間的分析結(jié)果如下：

　　白細胞數(shù)低于3000/mm[sup]3[/sup]、血紅蛋白低于8g/dL、血小板數(shù)低于7.5×10[sup]4[/sup]/mm[sup][/sup]3為臨床檢查異常值，從開始出現(xiàn)異常到降至最低值的中位時間分別為27天、25天和24天，恢復(fù)時間分別為7天、5.5天、6天。

　　臨床檢查項目發(fā)生例數(shù)

　　(例) 降至最低值的時間

　　中位值(范圍) 恢復(fù)例數(shù)(例) 恢復(fù)時間

　　中位值(范圍)

　　白細胞減少 92 27(4~43)天 85 7(1~93)天

　　血紅蛋白減少 29 25(5~43)天 24 5.5(1~21)天

　　血小板減少 28 24(9~51)天 25 6(1~46)天

　　臨床發(fā)現(xiàn)與給藥有關(guān)的腹瀉、皮疹、口腔炎等副作用的病例數(shù)及發(fā)生時間(從開始給藥到首次出現(xiàn)癥狀)及癥狀消失時間的中位值分別為：

　　臨床癥狀發(fā)生例數(shù)

　　(例) 發(fā)生時間

　　中位值(范圍) 恢復(fù)例數(shù)

　　(例) 消失時間

　　中位值(范圍)

　　腹瀉 100 24.5(2~189)天 95 9(1~62)天

　　皮疹 67 21(2~248)天 63 14(2~254)天

　　口腔炎 100 28(3~262)天 94 13.5(2~99)天

　　4、伴發(fā)腎功能障礙時的副作用

　　上市后1年對胃癌的臨床使用結(jié)果表明，肌酐清除率最低的患者副作用發(fā)生率最高，程度最重。在給藥開始后減量的患者(主要是第1個周期)，與按基準(zhǔn)量開始給藥的患者相比，副作用發(fā)生率下降。

　　國內(nèi)臨床試驗結(jié)果

　　1、試驗方法

　　采用多中心、隨機、陽性藥平行對照試驗方法，將226名晚期胃癌患者隨機分為兩組，試驗組111例，對照組115例。

　　試驗組：口服替吉奧膠囊80mg/m[sup]2[/sup]/d(按體表面積給藥)，分別在早餐后、晚餐后各服用1次(每日最大用量不得超過150mg)，連續(xù)用藥14天，停藥休息1周為一個周期;順鉑：75mg/m[sup]2[/sup]，分三天靜脈滴注(D1、2、3)，三周重復(fù)。

　　對照組：口服替加氟800mg/m[sup]2[/sup]/d(按體表面積給藥)，分3次服用，連續(xù)用藥14天，停藥休息1周為一個周期。順鉑：75mg/m[sup]2[/sup]，分三天靜脈滴注(D1、2、3)，三周重復(fù)。

　　每組患者至少進行2個周期的治療方可進行療效評價。如CR、PR或SD可繼續(xù)治療至病情進展，PD改用其他化療方案或放療等。CR、PR必須在四周后確認。

　　2、觀察指標(biāo)

　　(1)有效性指標(biāo)

　　主要療效指標(biāo)：有效率、好轉(zhuǎn)率、受益率、生存期。

　　次要療效指標(biāo)：KPS評分、體重。

　　(2)安全性指標(biāo)：實驗室檢查、生命體征、不良事件。

　　3、試驗結(jié)果

　　試驗組的有效率(27.93%)顯著高于對照組(7.83%)。其中，初治患者試驗組的有效率(30.77%)顯著高于對照組(10.91%);復(fù)治患者試驗組的有效率(25.42%)顯著高于對照組(5.00%)。

　　試驗組的好轉(zhuǎn)率(48.65%)顯著高于對照組(23.48%)。其中，初治患者試驗組的好轉(zhuǎn)率(50.00%)顯著高于對照組(23.64%);復(fù)治患者試驗組的好轉(zhuǎn)率(47.46%)顯著高于對照組(23.33%)。

　　試驗組的受益率(81.98%)顯著高于對照組(66.96%)。其中，初治患者試驗組和對照組的受益率分別為84.62%和65.45%;復(fù)治患者試驗組和對照組的受益率分別為79.66%和68.33%。

　　試驗組的中位生存期為10.51個月，對照組為8.11個月。

　　治療第2周期末與基線相比，試驗組KPS評分平均增加7.79，而對照組平均降低5.70，兩組的變化值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于初治患者，試驗組平均增加8.09，而對照組平均降低4.04，兩組的變化值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于復(fù)治患者，試驗組平均增加7.55，而對照組平均降低7.17，兩組的變化值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。無論是初治、復(fù)治還是所有患者，試驗組KPS的變化情況均顯著好于對照組。

　　治療第2周期末與基線相比，試驗組與對照組體重的變化值均無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的變化值差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。無論是初治、復(fù)治還是所有患者，兩組治療前后體重的變化情況均無顯著差異。

　　藥理毒理

　　藥理作用：

　　1、抗腫瘤作用

　　本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。

　　此外，本品對Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型(小鼠)具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。

　　2、作用機制

　　本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。

　　吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強了抗腫瘤作用。

　　奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。

　　毒理研究：

　　急性毒性試驗結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。

　　長期毒性試驗結(jié)果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細胞。

　　藥代動力學(xué)

　　1、藥代動力學(xué)

　　(1)血藥濃度

　　12名癌癥患者于餐后單次口服本品，劑量為32-40mg/m2，根據(jù)血藥濃度計算的藥代動力學(xué)參數(shù)見下表：

　　表1藥代動力學(xué)參數(shù)(n=12，mean±S.D.)

　　Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC(0-48h) (ng · hr/ml) T1/2 (hr)

　　替加氟 1971.0±269.0 2.4±1.2 28216.9±7771.4 13.1±3.1

　　5-FU 128.5±41.5 3.5±1.7 723.9±272.7 1.9±0.4

　　吉美嘧啶 284.6±116.6 2.1±1.2 1372.2±573.7 3.0±0.5

　　奧替拉西鉀 78.0±58.2 2.3±1.1 365.7±248.6 3.0±1.4

　　氰尿酸 117.9±184.4 3.4±1.0 892.0±1711.7 3.8±1.6

　　給藥后72小時內(nèi)尿中各成份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸11.4%、5-FU 7.4%。

　　口服本品25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續(xù)28天口服本品32~40mg/m[sup]2[/sup]，分別于第1、7、14、28天測定血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度迅速達穩(wěn)態(tài)。此外，連續(xù)給藥后內(nèi)源性尿嘧啶迅速減少，表明吉美嘧啶對DPD的可逆性抑制作用增強。

　　(2)大鼠連續(xù)7天單用本品或與其他氟嘧啶類藥物合用，與末次給藥后2小時測定血漿中5-FU的血藥濃度。結(jié)果顯示，與5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的濃度分別為單用本品組的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，從而有可能使合用組的副作用增加。

　　(3)腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的AUC值如下表：

　　表2 腎功能不同的患者口服本品后各組份的AUC值(mean±S.D.)

　　Ccr估計值 AUC(0-8hr)

　　]80mL/min

　　(n=17) 50~80 mL/min

　　(n=11)

　　替加氟 10060±1842 11320±2717

　　5-FU 541.2±174.8 812.4±244.9

　　吉美嘧啶 977.8±327.9 1278.0±306.6

　　奧替拉西鉀 155.7±97.5 458.2±239.7

　　注：Cockcroft-Gault公式：

　　肌酐清除率=(140-年齡)´體重(kg)/(72´血清肌酐值(mg/dL))