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替吉奧膠囊不良反應(yīng)_替吉奧膠囊說明書

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  替吉奧膠囊,適應(yīng)癥為不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。下面是學(xué)習(xí)啦小編給大家整理的替吉奧膠囊不良反應(yīng),供大家閱讀!

  替吉奧膠囊不良反應(yīng)

  國外臨床試驗結(jié)果顯示:

  1、單獨給藥

  在單獨給藥的臨床試驗中(曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外),可進行副作用評價的病例共578例,副作用發(fā)生率87.2%(504例)。曾治療過(紫杉烷類抗腫瘤藥)的乳腺癌患者(包括不能手術(shù)的乳腺癌或復(fù)發(fā)性乳腺癌(不包括前期治療的乳腺癌))、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發(fā)生率分別為96.4%、98.3%、94.9%,比其他腫瘤的發(fā)生率高。胰腺癌患者中,重度副作用的發(fā)生率較高,尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯。

  注:

  (1)曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外

  (2)等級分類:按照NCI-CTC或日本癌癥治療學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)進行統(tǒng)計

  (3)包括疲勞

  2、聯(lián)合用藥

  對非小細胞肺癌患者進行的Ⅱ期臨床后期聯(lián)合用藥試驗中,連續(xù)口服本品21天,第8天給予順鉑60mg/m2,可進行副作用評價的病例共55例,全部病例均發(fā)現(xiàn)副作用。

  臨床重要副作用見下表:

  注:1、等級分類:按照NCI-CTC進行統(tǒng)計

  國內(nèi)臨床試驗結(jié)果顯示:

  與本品有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78%,其中主要為血液系統(tǒng)68.47%(白細胞減少的發(fā)生率為45.05%,血小板減少的發(fā)生率為20.72%,多為I、II度下降),消化系統(tǒng)46.85%(惡心、嘔吐39.64%、腹瀉7.21%),其他14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當(dāng),但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟。

  本品相關(guān)不良事件的發(fā)生率為2.70%,主要表現(xiàn)為輕度的胃腸道出血、紅細胞降低,發(fā)生率低于替加氟(3.48%)。

  替吉奧膠囊說明書

  警示語

  1、本品的劑量限制性毒性為骨髓抑制,與以往的口服氟尿嘧啶類藥物不同,使用時應(yīng)特別注意經(jīng)常進行臨床檢查。

  2、本品偶可引起重癥肝炎等嚴重的肝損害,因此需定期檢查肝功能,以便及早發(fā)現(xiàn)。必須注意食欲不振、乏力等肝損害的前兆癥狀,若出現(xiàn)黃疸(眼球黃染)應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>

  3、與其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥,或與其他藥物聯(lián)用(如亞葉酸、替加氟、尿嘧啶聯(lián)合化療等),或與抗真菌藥氟胞嘧啶合用,可能會導(dǎo)致嚴重的血液功能障礙,因此不宜與上述藥物聯(lián)合用藥。

  成份

  本品為復(fù)方制劑,其組份為:替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。

  性狀

  本品為硬膠囊劑,內(nèi)容物為白色或類白色顆?;蚣毞?。

  適應(yīng)癥

  不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

  規(guī)格

  1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg與奧替拉西鉀19.6mg

  2、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg與奧替拉西鉀24.5mg

  用法用量

  單獨用藥:

  通常,應(yīng)按下表中的體表面積計算成人首次給藥劑量的基準(zhǔn)量(1次劑量),一天2次,于早飯后和晚飯后各服1次,連服28天,之后停藥14天。此為一個周期,可以反復(fù)進行。

  體表面積 初次給藥的基準(zhǔn)量(以替加氟計)

  [1.25m[sup]2[/sup] 40mg/次

  1.25[1.5m[sup]2 [/sup] 50mg/次

  ]1.5m[sup]2[/sup] 60mg/次

  可根據(jù)患者的狀態(tài)適當(dāng)增減給藥量,劑量設(shè)置為40、50、60、75mg/次。需增加劑量時,若不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查)異常及消化道癥狀,無安全性問題,可按基準(zhǔn)量順次增加一個劑量,但最高不得超過75mg/次;減小劑量時,按基準(zhǔn)量順次減小一個劑量,最低給藥劑量為40mg/次。

  增減劑量時可參考下表:

  減量 首次劑量 增量

  停藥 每次40mg 每次50mg

  每次40mg→停藥 每次50mg 每次60mg

  每次50mg→每次40mg→停藥 每次60mg 每次75mg

  注: 以上劑量以替加氟計,增減劑量時應(yīng)在每個周期按照上表順次增減。

  聯(lián)合用藥:

  口服替吉奧膠囊80mg/m[sup]2[/sup]/天,一天2次,于早飯后和晚飯后各服1次,連服14天,停藥7天;順鉑:75mg/m[sup]2[/sup],分三天靜脈滴注(第1、2、3天)。每3周為1個周期,應(yīng)至少進行2個周期的治療。

  禁忌

  1、對本品成份有嚴重過敏史的患者。

  2、嚴重的骨髓抑制患者(可能導(dǎo)致癥狀惡化)。

  3、嚴重的腎功能障礙患者。

  4、嚴重的肝功能障礙患者。

  5、正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(包括與這些藥物的聯(lián)合化療)的患者。

  6、正在使用氟胞嘧啶的患者。

  注意事項

  1、與用法用量有關(guān)的注意事項

  (1)治療過程中,若出于治療需要而必須縮短停藥周期,則必須確認不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查)異常及消化道癥狀,無安全性問題。停藥周期至少不得少于7天。對于不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短停藥周期的安全性尚未確立(無使用經(jīng)驗)。

  (2)為避免發(fā)生骨髓抑制、重癥肝炎等嚴重的副作用,于各周期開始前及給藥期間每2周至少進行1次臨床檢查(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查等),密切觀察患者狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)采取延長停藥時間、減量、中止給藥等適當(dāng)措施。特別是在第1周期及增加劑量時應(yīng)經(jīng)常進行臨床檢查(參照臨床試驗項)。

  (3)基礎(chǔ)研究表明,大鼠空腹給藥時奧替拉西鉀的生物利用度變化較大,可抑制5-FU的磷酸化而使抗腫瘤作用減弱,因此本品應(yīng)飯后服用。

  (4)非小細胞癌患者,超出Ⅱ期臨床后期研究中的用法用量(連續(xù)21天口服本品,第8天給予順鉑60mg/m2)的有效性及安全性尚未確立。

  (5)本品合并胸部和腹部放療的有效性及安全性尚未確立。

  2、以下患者應(yīng)慎用

  (1)骨髓抑制患者。

  (2)腎功能障礙患者。

  (3)肝功能障礙患者。

  (4)合并感染的患者。

  (5)糖耐量異常的患者。

  (6)間質(zhì)性肺炎或既往有間質(zhì)性肺炎史的患者。

  (7)心臟病患者或既往有心臟病史的患者。

  (8)消化道潰瘍或出血的患者。

  3、重要注意事項

  (1)停用本品后,至少間隔7天以上再給予其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶。

  (2)停用氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶后,亦需間隔適當(dāng)?shù)臅r間再給予本品。

  (3)曾有報道,由于骨髓抑制引起嚴重感染(敗血癥),進而導(dǎo)致敗血癥性休克或彌散性血管內(nèi)凝血甚至死亡,因此須注意感染、出血傾向等癥狀的出現(xiàn)或惡化。

  (4)育齡期患者需要給藥時,應(yīng)考慮對性腺的影響。

  (5)曾有報道,不排除本品可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎惡化甚至死亡,因此在使用本品時,須確認有無間質(zhì)性肺炎,用藥過程中應(yīng)密切觀察呼吸狀態(tài),有無咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀,并進行胸部X線檢查。注意間質(zhì)性肺炎的出現(xiàn)和惡化。發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)停藥并采取適當(dāng)措施。[特別是非小細胞肺癌患者,發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺功能損害的可能性大于其他腫瘤患者。]

  孕婦及哺乳期婦女用藥

  1、孕婦及育齡期婦女禁用本品。

  2、哺乳期婦女如需用藥應(yīng)停止授乳。

  兒童用藥

  本品對出生時體重偏低的嬰兒、新生兒、嬰幼兒和兒童的安全性尚未確立。

  老年用藥

  一般大多數(shù)老年人生理機能低下,應(yīng)觀察患者狀態(tài),慎用本品。

  藥物過量

  一旦發(fā)生藥物過量,應(yīng)密切監(jiān)控,并進行支持、對癥治療。

  臨床試驗

  國外臨床試驗結(jié)果

  1、臨床療效(腫瘤抑制效果)

  (1)單獨給藥

  一日分2次口服本品(以替加氟計劑量為80-150mg/日)的臨床試驗結(jié)果顯示,有效率:胃癌為46.5%(60/129)、結(jié)直腸癌32.6%(42/129)、頭頸部癌34.1%(29/85),非小細胞肺癌(初治)18.2%(18/99)、不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌21.8%(12/55)、胰腺癌32.2%(19/59)、膽道癌(未經(jīng)化療的乳頭部癌、膽囊癌和肝外膽管癌)30.5%(18/59)。對非小細胞肺癌進行的II期臨床前期研究中,復(fù)治患者16例(化療9例,手術(shù)或放療7例)均無效。

  (2)聯(lián)合給藥

  對非小細胞肺癌(初治)患者進行的II期臨床后期研究中,連續(xù)21天口服本品,第8天給予順鉑60mg/m2,結(jié)果顯示,臨床有效率為47.3%(26/55)。

  2、胃癌術(shù)后輔助化療的臨床對比試驗

  以Ⅱ、Ⅲ期胃癌手術(shù)切除痊愈的患者為對象,試驗組(術(shù)后1年口服替吉奧膠囊,529例)與單純手術(shù)組(530例)比較(中位觀察期:術(shù)后3.0年)。生存期的風(fēng)險比為0.675(95%可信區(qū)間:0.523-0.871,秩和檢驗p=0.0024)。試驗組死亡率比單純手術(shù)組低32%。術(shù)后3年生存率單純手術(shù)組為70.1%,試驗組為80.5%。無復(fù)發(fā)生存期的風(fēng)險比為0.622(95%可信區(qū)間:0.501-0.772,秩和檢驗p[0.0001)。試驗組復(fù)發(fā)率比單純手術(shù)組低38%。3年內(nèi)無復(fù)發(fā)生存率單純手術(shù)組60.1%,試驗組72.2%。

  3、副作用的發(fā)生時間及恢復(fù)時間

  對453例胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌(單獨給藥)、不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者進行的II期臨床后期研究中,本品給藥后重要副作用發(fā)生時間的分析結(jié)果如下:

  白細胞數(shù)低于3000/mm[sup]3[/sup]、血紅蛋白低于8g/dL、血小板數(shù)低于7.5×10[sup]4[/sup]/mm[sup][/sup]3為臨床檢查異常值,從開始出現(xiàn)異常到降至最低值的中位時間分別為27天、25天和24天,恢復(fù)時間分別為7天、5.5天、6天。

  臨床檢查項目 發(fā)生例數(shù)

  (例) 降至最低值的時間

  中位值(范圍) 恢復(fù)例數(shù)(例) 恢復(fù)時間

  中位值(范圍)

  白細胞減少 92 27(4~43)天 85 7(1~93)天

  血紅蛋白減少 29 25(5~43)天 24 5.5(1~21)天

  血小板減少 28 24(9~51)天 25 6(1~46)天

  臨床發(fā)現(xiàn)與給藥有關(guān)的腹瀉、皮疹、口腔炎等副作用的病例數(shù)及發(fā)生時間(從開始給藥到首次出現(xiàn)癥狀)及癥狀消失時間的中位值分別為:

  臨床癥狀 發(fā)生例數(shù)

  (例) 發(fā)生時間

  中位值(范圍) 恢復(fù)例數(shù)

  (例) 消失時間

  中位值(范圍)

  腹瀉 100 24.5(2~189)天 95 9(1~62)天

  皮疹 67 21(2~248)天 63 14(2~254)天

  口腔炎 100 28(3~262)天 94 13.5(2~99)天

  4、伴發(fā)腎功能障礙時的副作用

  上市后1年對胃癌的臨床使用結(jié)果表明,肌酐清除率最低的患者副作用發(fā)生率最高,程度最重。在給藥開始后減量的患者(主要是第1個周期),與按基準(zhǔn)量開始給藥的患者相比,副作用發(fā)生率下降。

  國內(nèi)臨床試驗結(jié)果

  1、 試驗方法

  采用多中心、隨機、陽性藥平行對照試驗方法,將226名晚期胃癌患者隨機分為兩組,試驗組111例,對照組115例。

  試驗組:口服替吉奧膠囊80mg/m[sup]2[/sup]/d(按體表面積給藥),分別在早餐后、晚餐后各服用1次(每日最大用量不得超過150mg),連續(xù)用藥14天,停藥休息1周為一個周期;順鉑:75mg/m[sup]2[/sup],分三天靜脈滴注(D1、2、3),三周重復(fù)。

  對照組:口服替加氟800mg/m[sup]2[/sup]/d(按體表面積給藥),分3次服用,連續(xù)用藥14天,停藥休息1周為一個周期。順鉑:75mg/m[sup]2[/sup],分三天靜脈滴注(D1、2、3),三周重復(fù)。

  每組患者至少進行2個周期的治療方可進行療效評價。如CR、PR或SD可繼續(xù)治療至病情進展,PD改用其他化療方案或放療等。CR、PR必須在四周后確認。

  2、觀察指標(biāo)

  (1)有效性指標(biāo)

  主要療效指標(biāo):有效率、好轉(zhuǎn)率、受益率、生存期。

  次要療效指標(biāo):KPS評分、體重。

  (2)安全性指標(biāo):實驗室檢查、生命體征、不良事件。

  3、試驗結(jié)果

  試驗組的有效率(27.93%)顯著高于對照組(7.83%)。其中,初治患者試驗組的有效率(30.77%)顯著高于對照組(10.91%);復(fù)治患者試驗組的有效率(25.42%)顯著高于對照組(5.00%)。

  試驗組的好轉(zhuǎn)率(48.65%)顯著高于對照組(23.48%)。其中,初治患者試驗組的好轉(zhuǎn)率(50.00%)顯著高于對照組(23.64%);復(fù)治患者試驗組的好轉(zhuǎn)率(47.46%)顯著高于對照組(23.33%)。

  試驗組的受益率(81.98%)顯著高于對照組(66.96%)。其中,初治患者試驗組和對照組的受益率分別為84.62%和65.45%;復(fù)治患者試驗組和對照組的受益率分別為79.66%和68.33%。

  試驗組的中位生存期為10.51個月,對照組為8.11個月。

  治療第2周期末與基線相比,試驗組KPS評分平均增加7.79,而對照組平均降低5.70,兩組的變化值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于初治患者,試驗組平均增加8.09,而對照組平均降低4.04,兩組的變化值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于復(fù)治患者,試驗組平均增加7.55,而對照組平均降低7.17,兩組的變化值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。無論是初治、復(fù)治還是所有患者,試驗組KPS的變化情況均顯著好于對照組。

  治療第2周期末與基線相比,試驗組與對照組體重的變化值均無統(tǒng)計學(xué)意義,兩組的變化值差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。無論是初治、復(fù)治還是所有患者,兩組治療前后體重的變化情況均無顯著差異。

  藥理毒理

  藥理作用:

  1、抗腫瘤作用

  本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤,以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。

  此外,本品對Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型(小鼠)具有延長存活期的作用,對人胃癌、大腸癌細胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。

  2、作用機制

  本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑,口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。

  吉美嘧啶主要在肝臟分布,對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用,從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加,繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在,增強了抗腫瘤作用。

  奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用,從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強,但消化道毒性降低。

  毒理研究:

  急性毒性試驗結(jié)果顯示:小鼠的LD50為441-551mg/kg,Beagle犬的LD50為53mg/kg。

  長期毒性試驗結(jié)果顯示:本品對SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周,主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細胞。

  藥代動力學(xué)

  1、藥代動力學(xué)

  (1)血藥濃度

  12名癌癥患者于餐后單次口服本品,劑量為32-40mg/m2,根據(jù)血藥濃度計算的藥代動力學(xué)參數(shù)見下表:

  表1藥代動力學(xué)參數(shù)(n=12,mean±S.D.)

  Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC(0-48h) (ng · hr/ml) T1/2 (hr)

  替加氟 1971.0±269.0 2.4±1.2 28216.9±7771.4 13.1±3.1

  5-FU 128.5±41.5 3.5±1.7 723.9±272.7 1.9±0.4

  吉美嘧啶 284.6±116.6 2.1±1.2 1372.2±573.7 3.0±0.5

  奧替拉西鉀 78.0±58.2 2.3±1.1 365.7±248.6 3.0±1.4

  氰尿酸 117.9±184.4 3.4±1.0 892.0±1711.7 3.8±1.6

  給藥后72小時內(nèi)尿中各成份的累積排泄率分別為:吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸11.4%、5-FU 7.4%。

  口服本品25-200mg/人后,替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次,連續(xù)28天口服本品32~40mg/m[sup]2[/sup],分別于第1、7、14、28天測定血藥濃度,結(jié)果顯示血藥濃度迅速達穩(wěn)態(tài)。此外,連續(xù)給藥后內(nèi)源性尿嘧啶迅速減少,表明吉美嘧啶對DPD的可逆性抑制作用增強。

  (2)大鼠連續(xù)7天單用本品或與其他氟嘧啶類藥物合用,與末次給藥后2小時測定血漿中5-FU的血藥濃度。結(jié)果顯示,與5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的濃度分別為單用本品組的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍,從而有可能使合用組的副作用增加。

  (3)腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的AUC值如下表:

  表2 腎功能不同的患者口服本品后各組份的AUC值(mean±S.D.)

  Ccr估計值 AUC(0-8hr)

  ]80mL/min

  (n=17) 50~80 mL/min

  (n=11)

  替加氟 10060±1842 11320±2717

  5-FU 541.2±174.8 812.4±244.9

  吉美嘧啶 977.8±327.9 1278.0±306.6

  奧替拉西鉀 155.7±97.5 458.2±239.7

  注:Cockcroft-Gault公式:

  肌酐清除率=(140-年齡)´體重(kg)/(72´血清肌酐值(mg/dL))

  (對于女性應(yīng)將上述數(shù)值´0.85)

  2、蛋白結(jié)合

  體外試驗顯示,處方中各成份及5-FU的人血清蛋白結(jié)合率分別為:替加氟49-50%、吉美嘧啶32-33%、奧替拉西鉀7-10%、5-FU 17-20%。

  3、代謝酶

  體外試驗顯示,參與由替加氟轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU的酶主要是人肝微粒體細胞色素P450 中的CYP2A6。

  貯藏

  室溫、密閉保存。

  包裝

  鋁塑包裝。20mg規(guī)格(以替加氟計):14粒/盒,28粒/盒,42粒/盒

  25mg規(guī)格(以替加氟計):12粒/盒,24粒/盒,36粒/盒

  有效期

  24個月

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