鉑類抗癌藥物的不良反應(yīng)

時間：2017-06-19 11:24:39 崇基15由分享

　　發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展，那么鉑類抗癌藥物的不良反應(yīng)你知道多少呢?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的鉑類抗癌藥物的不良反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容，希望對你有用!

　　鉑類抗癌藥物的不良反應(yīng)

　　(1)骨髓抑制：

　　絕大多數(shù)抗腫瘤藥物對造血系統(tǒng)都有不同程度的毒性作用。骨髓中各種血細(xì)胞對化療藥的敏感性決定于它們半衰期的長短，白細(xì)胞的半衰期僅6h，血小板的半衰期為5~7d，較易引起減少;紅細(xì)胞的半衰期長達(dá)120d.一般損傷DNA的藥物對骨髓的抑制作用較強(qiáng)，抑制RNA合成的藥物次之，影響蛋白質(zhì)合成的藥物對骨髓的抑制作用較小。骨髓抑制毒性代表藥物，較明顯的藥物有蒽環(huán)類藥物、氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、替尼泊苷、長春地辛、拓?fù)涮婵?、多西他賽、紫杉醇、健擇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、諾維本、開普拓等。

　　(2)消化道反應(yīng)：

　　臨床主要表現(xiàn)：惡心、嘔吐、厭食、急性胃炎、腹瀉、便秘等，嚴(yán)重時出現(xiàn)胃腸道出血、腸梗阻、腸壞死，還有不同程度的肝損傷。致吐作用機(jī)制較為復(fù)雜，致吐作用也有分級：明顯致吐的藥物(致吐率90%~100%)：順鉑、氮芥等。較強(qiáng)致吐(致吐率60%~90%)：環(huán)磷酰胺、阿霉素、卡鉑、亞硝脲類等。中度致吐(致吐率30%~60%)：異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、絲裂霉素、長春地辛等。弱致吐(致吐率6%~30%)：博萊霉素、長春新堿等。

　　(3)變態(tài)反應(yīng)：

　　一般變態(tài)反應(yīng)臨床主要表現(xiàn)：皮疹、血管性水腫、呼吸困難、低血壓、過敏性休克等。引起變態(tài)反應(yīng)的常見藥物有：左旋門冬酰胺酶、平陽霉素、博萊霉素、紫杉醇、蒽環(huán)類藥物、鬼臼毒類藥物等。

　　(4)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：

　　臨床主要表現(xiàn)：外周神經(jīng)包括肢體麻木和感覺異常、可逆性末梢神經(jīng)炎、深腱反應(yīng)消失、下肢無力。中樞神經(jīng)包括短暫語言障礙、意識混亂、昏睡、罕見驚厥和意識喪失。植物神經(jīng)包括小腸麻痹引起的便秘、腹脹。聽神經(jīng)包括耳鳴、耳聾、頭暈，嚴(yán)重者有高頻聽力喪失。引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見藥物有：紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、長春新堿、鉑類等，且神經(jīng)毒性多與藥物劑量相關(guān)。

　　(5)心血管系統(tǒng)：

　　臨床主要表現(xiàn)：心電圖改變、心律失常、非特異性ST-T異常，少數(shù)患者可出現(xiàn)延遲性進(jìn)行性心肌病變。蒽環(huán)類藥物心臟毒性反應(yīng)較為突出，呈劑量累積性，如阿霉素積蓄量超過600mg/m2時，心肌病發(fā)生率可達(dá)15%以上。

　　(6)呼吸系統(tǒng)：

　　臨床主要表現(xiàn)：肺毒性包括間質(zhì)性肺炎、肺水腫、肺纖維化、急性呼吸衰竭等。急性型可發(fā)生在治療期間的任何劑量之間，初期發(fā)生干咳，X線檢查陰性，幾天到幾周X線顯示快速進(jìn)行性改變，血氧值降低而需要給氧。急性肺毒性作用不可逆。慢性型主要與劑量有關(guān)，開始時患者出現(xiàn)干咳但不發(fā)熱，當(dāng)X線顯示進(jìn)行彌漫性浸潤性改變時，應(yīng)進(jìn)行肺活檢并停止治療。主要藥物有博萊霉素、卡莫司汀、絲裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。

　　(7)泌尿系統(tǒng)：

　　臨床主要表現(xiàn)：腎損害包括腎功能異常，血清肌酐升高或蛋白尿，甚至少尿、無尿，急性腎功能衰竭。化學(xué)性膀胱炎包括尿頻、尿急、尿痛及血尿、膀胱纖維化。代表性藥物為順鉑。

　　(8)局部組織刺激反應(yīng)：

　　給藥部位靜脈炎。靜脈滴注時漏出血管外造成疼痛、引起局部皮膚組織潰瘍，甚至壞死。外滲引起不同程度的局部損害藥物：常見藥物有胺苯吖啶、蒽環(huán)類、放線菌素D、絲裂霉素、長春堿類、鬼臼乙叉苷、氟尿嘧啶、紫杉醇、米托蒽醌、卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪等。

　　(9)其他：

　　脫發(fā)(常見，通常為可逆性)，低鈉(鎂、鉀)血癥、高鈣血癥，刺激性結(jié)膜炎、視神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素沉著、致盲，性腺功能失常，還可導(dǎo)致白血病、腎癌、膀胱癌。

　　鉑類抗癌藥物的應(yīng)用與發(fā)展

　　l.順鉑順鉑名為順式-二氨二氯合鉑(Ⅱ)，又稱順氯氨鉑。最早于1844制得，1898年分離得到順反異構(gòu)體，直到1967年美國密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，而反式異構(gòu)體無此作用，并于1969年開始應(yīng)用于臨床。

　　順鉑的特點主要有(l)抗癌作用強(qiáng)，抗癌活性高。(2)毒副作用主要是腎毒性和惡心嘔吐，毒性譜與其它藥物有所不同，因此易與其它抗癌藥物配伍，包括與其它鉑類抗癌藥物配伍。(3)與其它抗癌藥物少交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合用藥。

　　順鉑從開始應(yīng)用發(fā)展到現(xiàn)在，經(jīng)歷了三次大的反復(fù)。第一次是在1974年，當(dāng)時順鉑的療效已被肯定，但由于其嚴(yán)重的腎毒性，使臨床研究一度停頓下來。1976年，紐約的兩家研究機(jī)構(gòu)報道通過流水作業(yè)經(jīng)或使用利尿劑可以大大地綬解腎毒性的問題。這一成果將順鉑的臨床研究向前推進(jìn)了一步。第二次是在一段時間內(nèi)，順鉑的應(yīng)用被局限在睪丸腫瘤，卵巢癌等少數(shù)幾個癌種之中。1976年開始的順鉑與其它藥物(5-氟脲嘧啶等)聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)同作用，不但提高了對已有腫瘤的反應(yīng)率而且可以擴(kuò)大抗癌譜，因而鞏固了順鉑在臨床中的地位。第三次是順鉑投入市場中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應(yīng)用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。此后，昂丹司瓊的出現(xiàn)減輕了順鉑引起的惡心嘔吐，且不會(或者很少)由于它的使用而引起另一些不良反應(yīng)。最近又有報道，用昂丹司瓊控制急性或遲延性順鉑誘發(fā)的吸吐，多數(shù)患者在第一個療程內(nèi)即可達(dá)到10O%的效果。昂丹司瓊的出現(xiàn)使順鉑在癌癥化療中的地位更加鞏固。

　　目前，在美國和加拿大推薦的癌癥治療首選藥物中，順鉑在食道癌、非小細(xì)胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物。另外，除了首選外，在其它許多癌癥治療中還做為次選藥物。在我國的多種癌癥治療中，順鉑也都作為首選藥物參加治療。最近，順鉑在聯(lián)合用藥治療癌癥的研究方面又有不少新進(jìn)展，特別是與紫杉醇聯(lián)用治療晚期非小細(xì)胞肺癌和晚期小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率可達(dá)40%-50%及60%以上。還有采用順鉑加5-氟脲嘧啶方案治療晚期胃癌，總反應(yīng)率達(dá)30%-50%。可見順鉑的抗癌譜及應(yīng)用范圍正在不斷擴(kuò)大，許多臨床新方案也正在研究之中。

　　2.卡鉑卡鉑名為1，1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑(Ⅱ)，是美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及JohnsonMatthey公司于80年代合作開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物。

　　卡鉑的特點主要有(1)化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍。(2)毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制，通過自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。(3)作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌瘤的治療。(4)與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用。

　　西方國家Ⅱ期臨床試驗表明，對順鉑有效的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。但由于非血液系統(tǒng)方面的毒性低，在西方國家卡鉑更易被患者接受?？ㄣK可做為非小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可做為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經(jīng)驗。

　　3.奈達(dá)鉑奈達(dá)鉑名為順式-乙醇酸-二氨合鉑(Ⅱ)，Nedaplatin，是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。用于治療頭頸部腫瘤，小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等。奈達(dá)鉑對頭頸部腫瘤有40%以上的有效率，優(yōu)于順鉑，對肺癌療效和順鉑相當(dāng)，對食道癌的有效率大于50%，較順鉑高約20%，對子宮頸癌有40%以上的有效率。

　　奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率為80%，血液學(xué)毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)有所降低。目前，奈達(dá)鉑其它Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行之中。

　　4.奧沙利鉑奧沙利鉑名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，Oxaliplatin，是繼順鉑和卡鉑之后開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物。奧沙利鉑為一個穩(wěn)定的、水溶性的鉑類烷化劑，是已上市的第一個環(huán)已烷二氨基絡(luò)鉑類化合物，也是第一個顯現(xiàn)對結(jié)腸癌有效的絡(luò)鉑類烷化劑及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物。它對耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有作用。

　　實驗研究表明，奧沙利鉑對大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多種動物和人類腫瘤細(xì)胞株，包括對順鉑和卡鉑耐藥株均有顯著的抑制作用。它與絕大多數(shù)抗癌藥物，包括氟尿嘧啶類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制制、微管抑制劑等等都有較好的相加或協(xié)同作用。奧沙利鉑單藥應(yīng)用對5-氟尿嘧啶耐藥的晚期大腸癌一線治療有效率為20%，與5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣組成聯(lián)合方案，有效率高達(dá)32%-58%。同時，奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓毒性較第一代的順鉑及第二代的卡鉑明星減輕，耐受性良好。因此，國際臨床腫瘤學(xué)專家普遍認(rèn)為，奧沙利鉑可能是治療大腸癌最有希望的和不可多得的一種新藥。此外，它對非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤及頭頸部腫瘤等也有較好的療效。

　　5.樂鉑樂鉑名為1，2-雙胺甲基環(huán)丁烷鉑(Ⅱ)乳酸鹽，Lobaplatin，是由德國愛斯達(dá)制藥有限公司開發(fā)研制的又一個第三代鉑類抗腫瘤藥物。研究表明，該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥。我國于1998年批準(zhǔn)樂鉑進(jìn)口，山東等地醫(yī)院采用進(jìn)口樂鉑進(jìn)行鱗癌和腺癌的臨床試驗并取得了較好的效果。目前，正在進(jìn)行樂鉑加5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療食道癌的臨床實驗，預(yù)計不久樂鉑將獲準(zhǔn)上市。

　　6.其它幾個正在開發(fā)的藥物

　　6.1 環(huán)鉑全稱為丙二酸(氨環(huán)戊胺)合鉑(Ⅱ)，Cycloplatin，順鉑類化合物，俄羅斯Kurharow普通和無機(jī)化學(xué)研究所開發(fā)，已進(jìn)入Ⅰ期臨床。

　　6.2 SKI2053R，全稱為(甲基、異丙基、二甲胺、二惡烷)丙二酸合鉑(Ⅰ)、韓國Sunkyong工業(yè)研究中心開發(fā)。順鉑類化合物，Ⅱ期臨床實驗表明對胃癌有一定療效，毒性為骨髓抑制。

　　6.3 L-NDDP全稱為順式-雙-新癸酸-反式-R，R-l，2-環(huán)已二胺合鉑(Ⅱ)。由美國脂質(zhì)體公司開發(fā)，是第一個進(jìn)入臨床試驗的親脂性鉑同系物。與順鉑無交叉耐藥，已進(jìn)入I期臨床試驗。

　　6.4 TRK-710，全稱為α-乙酰-γ-甲基四酸鹽(1，2-環(huán)己二胺)合鉑(Ⅱ)，由日本Torayl工業(yè)公司開發(fā)，作用機(jī)制不同于順鉑，與順鉑無交叉耐藥，已進(jìn)入I期臨床。

　　6.5 JM216，全稱為順式-二氯-反式-乙酸(氨環(huán)已胺)合鉑(Ⅳ)，是第一個進(jìn)入臨床試驗的口服鉑(Ⅳ)藥物。由美國施貴寶公司、英國JohnsonMatthey公司和癌癥研究所共同開發(fā)。與順鉑無交叉耐藥，與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，Ⅱ期單藥臨床研究表明，該藥對小細(xì)胞肺癌、頑固性前列腺癌有效，對其它一些癌種的臨床試驗正在進(jìn)行之中。

　　此外，在28個進(jìn)入臨床的鉑類抗癌藥物中,因療效欠佳或毒副作用大而被淘汰的藥物有近20個.如順鉑類化合物的環(huán)戊胺鉑、鉑藍(lán)、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑等;卡鉑類化合物的恩絡(luò)鉑、僧尼鉑、NK-121等;環(huán)已二胺類化合物的環(huán)硫鉑、DACCP等，四價鉑類化合物的奧瑪鉑等。

　　目前，全世界的科學(xué)家們?nèi)栽诶^續(xù)尋找綜合評價優(yōu)于順鉑和卡鉑的新一代藥物。同時，還在進(jìn)一步研究順鉑和卡鉑的聯(lián)合用藥方案，以擴(kuò)大它們在癌癥治療中的適應(yīng)證和提高療效。