索坦的不良反應

時間：2017-06-14 11:43:29 崇基15由分享

　　索坦是一種口服的小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，那么你知道索坦的不良反應嗎?下面是學習啦小編為你整理的索坦的不良反應的相關(guān)內(nèi)容，希望對你有用!

　　索坦的不良反應

　　由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發(fā)生率是不恰當?shù)模R床研究中的不良反應發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。

　　歐美支持本品上市的關(guān)鍵臨床研究的安全性數(shù)據(jù)：

　　下列數(shù)據(jù)來自660例受試者，其中胃腸間質(zhì)瘤(GIST)雙盲、安慰劑對照研究(見【臨床研究】)中的受試者有202例，晚期腎細胞癌(RCC)陽性藥物對照研究(見【臨床研究】)中的受試者有375例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)安慰劑對照研究(見【臨床研究】)中的受試者有83例。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤和腎細胞癌受試者的治療方案為起始劑量50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2方案)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者的治療方案為起始劑量37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)給藥，無停藥期。

　　胃腸間質(zhì)瘤(GIST)、晚期腎細胞癌(RCC)或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)受試者最常見的不良反應(≥20%)是疲勞、乏力、發(fā)熱、腹瀉、惡心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合征、皮膚褪色、皮膚干燥、毛發(fā)顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關(guān)節(jié)疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。關(guān)于潛在嚴重的不良反應：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全、腎上腺功能的討論見【注意事項】。胃腸間質(zhì)瘤(GIST)、晚期腎細胞癌(RCC)和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)研究中發(fā)生的其他不良反應如下。

　　胃腸間質(zhì)瘤(GIST)研究A中的不良反應

　　雙盲研究中受試者的中位治療持續(xù)時間，截至中期分析舒尼替尼組為2個周期(平均為3.0個周期，范圍為1～9個周期)，安慰劑組為1個周期(平均為1.8個周期，范圍為1～6個周期)。舒尼替尼組23例(11%)受試者發(fā)生了劑量減低，安慰劑組無受試者發(fā)生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例(29%)受試者和31例(30%)受試者發(fā)生治療中斷;分別有7%和6%的受試者因治療相關(guān)的非致死性不良反應而導致永久性停藥。

　　在試驗的雙盲治療期，兩個研究組治療后出現(xiàn)的大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼替尼組和安慰劑組報告的治療后出現(xiàn)的3級或4級不良反應發(fā)生率分別為56%和51%。表1比較了兩組受試者治療后出現(xiàn)的常見的(發(fā)生率≥10%)不良反應發(fā)生率，舒尼替尼組的發(fā)生率較高。

　　索坦的注意事項

　　尚缺乏充分的中國人群臨床研究數(shù)據(jù)，建議在有本品使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。

　　皮膚和組織

　　皮膚退色是在臨床試驗中報告的一種很常見的不良反應，可能因活性物質(zhì)的顏色(黃色)造成。應告知受試者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現(xiàn)頭發(fā)或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括皮膚干燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現(xiàn)水泡或偶見皮疹。

　　上述不良事件沒有累積效應，一般情況下可逆，通常不會導致治療終止。

　　需要警惕那些可導致死亡的罕見嚴重皮膚反應，已報道病例包括多形性紅斑(EM)、疑似Stevens-Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。若出現(xiàn)疑似SJS，TEN，或EM的癥狀或體征(如漸進性加重的皮疹，常合并出現(xiàn)水泡或黏膜損傷)，應暫停舒尼替尼治療。如果確診SJS或TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似EM的病例中，在皮膚癥狀消退后，部分患者可耐受再次開始的較低劑量的舒尼替尼治療;部分患者可接受舒尼替尼與皮質(zhì)類固醇激素或抗組胺藥的聯(lián)合治療。

　　肝毒性

　　本品具有肝毒性，可能導致肝臟功能衰竭或死亡。已在臨床研究中(7/2281[0.3%])及上市后臨床應用中觀察到肝臟衰竭的發(fā)生。肝臟衰竭的表現(xiàn)包括黃疸、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、和/或高膽紅素血癥伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎功能衰竭。在治療開始前、每個治療周期、以及臨床需要時應監(jiān)測肝功能(ALT, AST, 膽紅素)。當出現(xiàn)3級或4級藥物相關(guān)的肝功能不良反應時應中斷用藥，若無法恢復應終止治療。當患者在隨后的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降，或出現(xiàn)其他的肝功能衰竭征狀時，不可重新開始給藥治療。

　　對于本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝氨基轉(zhuǎn)移酶>5.0倍ULN的患者中的安全性未經(jīng)確認。

　　心血管事件

　　若出現(xiàn)充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現(xiàn)，建議停止使用本品。

　　無充血性心力衰竭臨床證據(jù)但射血分數(shù)小于50%以及射血分數(shù)低于基線20%的受試者也應停止本品治療和/或減低劑量。

　　上市后曾報告心血管事件，包括心衰、心肌病、心肌缺血和心肌梗死，部分為致死性。本品應慎用于對這些事件有風險或病史的患者。接受舒尼替尼治療的胃腸間質(zhì)瘤和腎細胞癌患者中出現(xiàn)左心室射血分數(shù)下降的人數(shù)多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質(zhì)瘤(GIST)的研究A的雙盲期, 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例(11%)受試者和 3/102例(3%)受試者出現(xiàn)了治療相關(guān)的左心室射血分數(shù) (LVEF) 低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼組22例LVEF改變的受試者中有9例未經(jīng)處理自行恢復;5例受試者經(jīng)處理后恢復正常(1例受試者減低劑量;4例受試者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療);6例受試者結(jié)束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3例(1%)受試者出現(xiàn)3級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2例受試者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無受試者出現(xiàn)3級LVEF下降。在胃腸間質(zhì)瘤(GIST)研究A的雙盲期，兩組各有1例受試者(舒尼替尼組<1%;安慰劑組為1%)死于心力衰竭;兩組各有2例受試者(舒尼替尼組為1%;安慰劑組為2%)治療后死于心臟驟停。

　　在既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌(RCC)受試者的研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有 103/375例 (27%) 和54/360例 (15%) 的受試者出現(xiàn) LVEF值低于正常值下限(LLN);分別有26例(7%)和7例(2%)的受試者出現(xiàn)LVEF值低于50%，且較基線值下降20%以上。舒尼替尼組4例(1%)受試者出現(xiàn)左心室功能障礙，2例 (<1%)受試者診斷為充血性心衰(CHF)。

　　在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤3期研究中，舒尼替尼組83例受試者中有2例(2%)報告發(fā)生心臟衰竭且導致死亡，而安慰劑組受試者無。

　　本品臨床研究中排除了治療前12個月內(nèi)發(fā)生心臟事件的患者，如心肌梗死(包括嚴重/不穩(wěn)定性心絞痛)、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術(shù)、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或短暫性腦缺血發(fā)作或肺栓塞的患者。目前尚不能明確伴隨上述癥狀的患者發(fā)展為藥物相關(guān)性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議處方醫(yī)生自行權(quán)衡藥物應用價值及其潛在的風險。此類患者接受本品治療時，應仔細監(jiān)測其充血性心力衰竭的臨床癥狀和體征，也應考慮進行基線和定期LVEF評估。對于沒有心臟危險因素的患者，應考慮進行基線射血分數(shù)的評估。

　　QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速

　　研究顯示本品可延長QT間期，且呈劑量依賴性。QT間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1%的患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。

　　本品應慎用于已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失?；蚩裳娱LQT間期藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動過緩和電解質(zhì)紊亂的患者。應用本品時，應考慮在治療期間定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)(鎂和鉀)。與CYP3A4強抑制劑合并用藥時，可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度, 應慎用并考慮降低本品的劑量 (見【用法和用量】)。

　　高血壓

　　應對高血壓患者進行血壓監(jiān)測，并根據(jù)需要進行標準的降壓治療。如果發(fā)生嚴重高血壓，建議暫時停用本品，直至高血壓得到控制。

　　既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中，舒尼替尼組和IFN-a組分別有127/375例(34%)和13/360例(4%)的受試者出現(xiàn)了高血壓;其中3級高血壓分別為50/375例(13%)和1/360例(<1%)。21/375例(6%)受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。4例因高血壓導致中斷治療，其中1例是惡性高血壓受試者。

　　胃腸間質(zhì)瘤(GIST)研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發(fā)生情況相似。舒尼替尼組3級高血壓為9/202例(4%);安慰劑組未觀察到3級高血壓。無受試者因高血壓而中斷治療。

　　在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)3期研究中，22/83例(27%)舒尼替尼組受試者和4/82例(5%)安慰劑組受試者發(fā)生高血壓。其中83例舒尼替尼組胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者中有8例(10%)報告3級高血壓，而82例安慰劑組受試者為1例(1%)。7/83例(8%)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。1例因高血壓導致中斷治療。

　　無4級高血壓的報告。

　　既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中，舒尼替尼組32/375例(9%)和IFN-a組3/360例(1%)受試者發(fā)生了嚴重高血壓(收縮壓>200 mmHg或舒張壓>110 mmHg)。胃腸間質(zhì)瘤(GIST)研究中，舒尼替尼組8/202例(4%)和安慰劑組1/102例(1%)的受試者發(fā)生了嚴重高血壓。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究中，舒尼替尼組8/80例(10%)和安慰劑組2/76例(3%)發(fā)生嚴重高血壓。

　　出血事件

　　上市后報告中，曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統(tǒng)、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。

　　晚期腎細胞癌(RCC)研究中，舒尼替尼組140/375例 (37%)和IFN-a組35/360例(10%)受試者發(fā)生了出血事件。大部分為1級或2級;僅有1例既往未經(jīng)治療的受試者發(fā)生5級胃出血。

　　胃腸間質(zhì)瘤(GIST)研究A的雙盲期，舒尼替尼組37/202例(18%)和安慰劑組17/102例(17%)受試者發(fā)生了出血事件。兩組分別有14/202例(7%)和9/102例(9%)受試者發(fā)生3或4級出血事件。此外，安慰劑組有1例受試者在治療第2周期出現(xiàn)致死性胃腸道出血。

　　在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)3期研究中，18/83例(22%)舒尼替尼組受試者發(fā)生除鼻衄之外的出血事件，而安慰劑組為8/82例(10%)。17/83例(20%)舒尼替尼組受試者發(fā)生鼻衄，而安慰劑組為4例(5%)。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究中，1/83例(1%)舒尼替尼組受試者發(fā)生3級鼻衄，無一例受試者發(fā)生其它3或4級出血事件。而安慰劑組受試者3/82例(4%)發(fā)生3或4級出血事件。

　　鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應。晚期腎細胞癌(RCC)、胃腸間質(zhì)瘤(GIST)及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)受試者中少見的出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。

　　舒尼替尼治療的受試者中曾觀察到腫瘤相關(guān)性出血。這些事件可能會突然發(fā)生，肺部腫瘤受試者可能會發(fā)生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。對于使用舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌、胃腸間質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性肺癌的患者，在臨床試驗中曾觀察到肺出血病例，其中某些是致命性的，這種情況在上市后使用過程中也有報道。尚未批準本品在肺癌受試者中應用。胃腸間質(zhì)瘤(GIST)的研究A中，接受本品治療的202例受試者中有5例(3%)治療后出現(xiàn)3級和4級腫瘤出血，腫瘤出血最早發(fā)生在第1個周期，最晚發(fā)生在第6個周期;其中1例腫瘤出血后未接受進一步治療，其余4例受試者均未因腫瘤出血而停止治療或延遲治療。胃腸間質(zhì)瘤(GIST)的研究A中，安慰劑組未觀察到瘤內(nèi)出血。對于這些事件的臨床評估應包括連續(xù)全血細胞計數(shù)(CBCs)和體檢。

　　胃腸道

　　嚴重且有時致死性的胃腸道并發(fā)癥(包括胃腸穿孔)罕見于接受本品治療的腹腔內(nèi)腫瘤患者。

　　胃腸道不良事件

　　惡心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的治療相關(guān)性胃腸道不良事件。針對需要治療的胃腸道不良事件的支持性護理可包括止吐或止瀉藥。

　　胰腺炎

　　在舒尼替尼臨床試驗中，曾報告過胰腺炎。在接受舒尼替尼治療的各種實體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情況。在患有各種實體瘤的受試者中，脂肪酶水平升高是暫時性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體征或癥狀。如果出現(xiàn)胰腺炎癥狀，患者應停用舒尼替尼，并接受適當?shù)闹С中宰o理。

　　甲狀腺功能不全

　　建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查，甲狀腺功能低下或亢進的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。所有患者應在接受本品治療時密切監(jiān)測甲狀腺功能不全的癥狀和體征，包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全癥狀和體征的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監(jiān)測，并相應給予標準治療。

　　胃腸間質(zhì)瘤(GIST)研究中，舒尼替尼組8例(4%)和安慰劑組1例(1%)受試者出現(xiàn)甲狀腺功能低下。既往未經(jīng)治療的晚期腎細胞癌(RCC)研究中，舒尼替尼組61例(16%)和IFN-α組3例(1%)受試者出現(xiàn)甲狀腺功能低下。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤3期研究中，6/83例(7%)舒尼替尼組受試者和1/82例(1%)安慰劑組受試者報告了甲狀腺功能低下的不良事件。

　　臨床試驗和上市后用藥經(jīng)驗也報道了一些甲狀腺功能亢進事件，部分后續(xù)有甲狀腺功能低下發(fā)生。

　　癇性發(fā)作

　　在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉(zhuǎn)移放射學證據(jù)的受試者出現(xiàn)了癇性發(fā)作。此外，有極少數(shù) (<1%) 受試者出現(xiàn)癇性發(fā)作和可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征 (RPLS) 的放射學證據(jù)，部分為致死性。如果患者癇性發(fā)作或出現(xiàn)符合 RPLS 的體征/癥狀(如高血壓、頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質(zhì)盲)，應通過醫(yī)療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼;在癥狀緩解后，可根據(jù)主治醫(yī)生的判斷繼續(xù)治療。

　　傷口愈合

　　接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現(xiàn)傷口愈合緩慢。建議正在進行重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術(shù)后何時開始治療的臨床經(jīng)驗有限。因此應根據(jù)接受重大外科手術(shù)后患者的康復程度，由臨床判斷是否重新開始給藥。

　　下頜骨壞死(ONJ)

　　臨床研究中罕見ONJ，上市后用藥曾報告ONJ。大部分出現(xiàn)ONJ的患者均既往或伴隨雙膦酸酯靜脈給藥，這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合并或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給藥，均需特別注意。

　　侵入性牙科手術(shù)也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼治療前應考慮進行牙科檢查及適當?shù)念A防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術(shù)的患者應避免接受舒尼替尼治療。

　　腫瘤溶解綜合征 (TLS)

　　罕見的致死性的腫瘤溶解綜合癥TLS，在臨床研究及上市后的應用中報道不多。接受舒尼替尼治療前腫瘤負荷高的患者發(fā)生TLS的風險較高，應該嚴密監(jiān)測，根據(jù)病情酌情用藥。

　　腎上腺功能

　　對于經(jīng)歷應激如手術(shù)、創(chuàng)傷或嚴重感染的患者，建議醫(yī)生在對本品開具處方時應監(jiān)測患者的腎上腺功能的情況。

　　大鼠和猴的14天至9個月的重復給藥的非臨床研究中報告舒尼替尼有腎上腺毒性，其血漿暴露量為臨床研究觀察到的AUC的0.7倍。腎上腺組織學變化的特征為出血、壞死、充血、肥大和炎癥。臨床研究中，獲得了336例受試者的CT/MRI數(shù)據(jù)，這些受試者接受1個或多個周期舒尼替尼治療，未發(fā)現(xiàn)腎上腺出血或壞死。在本品的多個臨床研究中對近400例受試者進行了ACTH刺激試驗，在ACTH刺激試驗基線檢查正常的受試者中，1例受試者在治療期間發(fā)展為持續(xù)的ACTH刺激試驗結(jié)果異常，但無法解釋其原因，可能與本品的治療有關(guān)。另外11例ACTH刺激試驗基線檢查正常的受試者，末次檢查結(jié)果異常，刺激后可的松峰值為12～16.4μg/dL(正常值> 18 μg/dL)。沒有臨床證據(jù)表明這些受試者有腎上腺功能不全。

　　實驗室檢查

　　接受本品治療的患者應在每個治療周期開始時檢查全血細胞計數(shù)(CBCs)、血小板計數(shù)、血生化(包括血磷)。

　　壞死性筋膜炎

　　曾報告罕見的包括會陰在內(nèi)的壞死性筋膜炎病例，部分為致死性。出現(xiàn)壞死性筋膜炎的患者應終止舒尼替尼治療，并立即接受適當?shù)闹委煛?/p>

　　蛋白尿

　　曾報告蛋白尿和罕見的腎病綜合征病例，推薦進行基線和定期尿分析，根據(jù)臨床指征進行24小時的尿蛋白后續(xù)測定，監(jiān)控患者蛋白尿發(fā)展或加重。對中度到重度蛋白尿患者持續(xù)舒尼替尼治療的安全性，尚未系統(tǒng)評估。對腎病綜合征患者或降低劑量后尿蛋白≥3 g仍重復出現(xiàn)的患者，終止舒尼替尼治療。

　　低血糖癥

　　舒尼替尼已與有癥狀的低血糖癥有關(guān)，而低血糖癥可能導致意識喪失，或需要住院治療。在臨床試驗中，使用舒尼替尼治療的2%的胃腸間質(zhì)瘤(GIST)和晚期腎細胞癌(RCC)患者，和約10%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)的患者發(fā)生低血糖。。對于使用舒尼替尼治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)的患者，已存在的血糖異常并非發(fā)生在所有經(jīng)歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴重。應在舒尼替尼治療中和停藥后，定期檢查血糖水平。評估是否需要調(diào)整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風險。

　　對駕駛和使用機器能力的影響

　　未進行過有關(guān)本品對駕駛或操作機械能力影響的研究。應告知患者在使用舒尼替尼治療期間可能會頭暈。