羅格列酮片的不良反應
羅格列酮片是用于治療2型糖尿病的藥物,其作用可想而知,所以羅格列酮片有哪些不良反應呢?下面是學習啦小編為你整理的羅格列酮片的不良反應的相關內容,希望對你有用!
羅格列酮片的不良反應
據(jù)國外研究資料報道:在臨床試驗中,約4600名2型糖尿病患者接受馬來酸羅格列酮治療,其中3300人治療達6個月以上,2000人治療達12個月以上。由于馬來酸羅格列酮與本品具有相同的活性成份,國內臨床研究表明兩者具有相似的安全性,因此,本品的不良反應可參照馬來酸羅格列酮的資料。
羅格列酮單用和與其它口服降糖藥合并用藥的研究
少數(shù)患者服用羅格列酮后可出現(xiàn)輕-中度的貧血和水腫,但毋需中斷羅格列酮的治療。雙盲試驗中,貧血的發(fā)生率分別為:羅格列酮組1.9%,安慰劑組0.7%,磺酰脲類組0.6%,二甲雙胍組2.2%;水腫的發(fā)生率分別為:羅格列酮4.8%,安慰劑組1.3%,磺酰脲類組1.0%,二甲雙胍組2.2%。羅格列酮與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時,所發(fā)生的不良反應類型與單用羅格列酮相似。
羅格列酮與二甲雙胍合用,貧血的發(fā)生率為7.1%,明顯高于單用羅格列酮或與磺酰脲類藥物合用,這可能與該組病人基線血紅蛋白/血球壓積水平較低有關。
實驗室結果異常
血液學:羅格列酮可致患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降,且與劑量相關(個別試驗中,平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達1g/dL和3.3%)。單用羅格列酮或與二甲雙胍/磺酰脲類藥物合用時,血液學指標改變的時間和程度是相似的。羅格列酮與二甲雙胍合用組患者貧血的發(fā)生率較高,可能與羅格列酮治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關。羅格列酮亦可致白細胞計數(shù)輕度下降。血液學指標降低可能與羅格列酮可增加血容量有關。
血脂:羅格列酮可使患者血脂指標發(fā)生改變。
血清轉氨酶:在多項臨床試驗中,共有4598例患者接受本品治療,服用時間約為3600病人年,無證據(jù)表明有藥物所致的肝毒性反應或谷丙轉氨酶水平升高發(fā)生。
在安慰劑或陽性藥物對照試驗中,谷丙轉氨酶水平超過正常上限3倍的可逆性升高的發(fā)生率分別為:羅格列酮組0.2%,安慰劑組0.2%,陽性對照組0.5%。高膽紅素血癥的發(fā)生率分別為:羅格列酮組0.3%,安慰劑組0.9%,陽性對照組1%。
在長期開放的臨床試驗中,谷丙轉氨酶的升高超過正常上限3倍的發(fā)生率分別為:羅格列酮組0.35/100病人年,安慰劑組0.59/100病人年,陽性對照組0.78/100病人年。
本品上市前的臨床實驗中,無一例特發(fā)性藥物反應性肝功能衰竭。
羅格列酮片的藥理毒理
藥理作用
2型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ,peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) 的高選擇性、強效激動劑。人體內胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中,均存在PPAR受體。本品激活PPAR-γ核受體,可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控。此外,PPAR-γ反應基因(PPAR-γ responsive genes)也參與脂肪酸代謝的調節(jié)。臨床研究中空腹血糖(FPG)和HbAlc的檢測結果表明,該藥可改善血糖控制情況,同時伴有血胰島素和C肽水平降低,也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久,可維持達52周。
本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型(由于靶組織的胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖癥和/或糖耐量降低)中得到提示,可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖,減輕其高胰島素血癥,并可延緩db/db 小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發(fā)展。動物研究提示,本品的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現(xiàn),并且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。本品單獨使用不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現(xiàn)低血糖。
毒理研究
動物毒性:本品小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(分別相當于臨床最大推薦日劑量的5,22和2倍)時,均發(fā)現(xiàn)心臟增大,形態(tài)學檢查可見心室肥大,這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關。
遺傳毒性:體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗、體內、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中,在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加(約2倍)。
生殖毒性:本品劑量達40mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的116倍),對雄性大鼠交配和生育力無影響,本品可改變雌性大鼠的動情周期(劑量2mg/kg/日,相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20倍),降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日,相當于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍),并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下,未見到上述改變。本品劑量為0.6和4.6mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍),可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平,繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降,并出現(xiàn)閉經(jīng)。這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。大鼠懷孕早期給予本品,對著床或胚胎無影響;但在妊娠中、晚期給予本品,可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3 mg/kg/日和100mg/kg/日(分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍)時,未見致畸作用。大鼠給藥3mg/kg/日時可使胎盤出現(xiàn)病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少,新生鼠生存能力下降和出生后生長遲緩,但生長遲緩可于青春期后恢復。本品對大鼠、家兔胎盤、胚胎、胎仔和仔代的無影響劑量分別為 0.2mg/kg/日、15mg/kg/日,約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時,孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了羅格列酮的相關物質,但本品是否經(jīng)人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經(jīng)人乳汁分泌,故哺乳婦女不宜使用本品?,F(xiàn)有資料明顯提示,妊娠期間血糖水平異??稍黾?a href='http://www.athomedrugdetox.com/yangsheng/xinshenger/' target='_blank'>新生兒先天性畸形的發(fā)生率、新生兒的發(fā)病率和死亡率,為此大多數(shù)專家建議在妊娠期單用胰島素,以盡可能維持正常的血糖水平。
致癌性:小鼠摻食給予本品2年,劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日(高劑量相當于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍),未見致癌作用,但在1.5mg/kg/日以上劑量,可引起脂肪組織增生。大鼠經(jīng)口給予本品2年,劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日,[高劑量分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)],在0.3mg/kg/日和更高劑量下,可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發(fā)生率。上述兩種動物上發(fā)現(xiàn)的增生反應與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關。