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肝素的不良反應(yīng)

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  肝素的不良反應(yīng)

  肝素的主要不良反應(yīng)是易引起自發(fā)性出血,表現(xiàn)為各種黏膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口出血等,而肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥是一種藥物誘導(dǎo)的血小板減少癥,是肝素治療中的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。藥物所致的血小板減少癥主要分為兩型 :

  (1)骨髓被藥物毒性作用抑制所致;

  (2)藥物通過免疫機(jī)制破壞血小板所致。后者中以肝素、奎寧、奎尼丁、金鹽與磺胺類藥物發(fā)病較高。臨床癥狀極不一致,血小板減少至(1.0~80)×10 9 /L,輕者無癥狀,重者可因顱內(nèi)出血或因肝素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的免疫損害,合并危及生命的肺栓塞與動(dòng)脈血栓形成致死。診斷主要依靠:

  (1)藥物治療期間血小板減少;

  (2)停藥后血小板減少消除。嚴(yán)重患者血清中可檢出藥物依賴性血小板抗體,但敏感性不高而常呈假陰性。治療的關(guān)鍵是:立即停用相關(guān)藥物,嚴(yán)重病例可使用輸注血小板、激素、丙球甚或血漿置換。肝素不宜用于溶血尿毒綜合征。溶血尿毒綜合征(HUS)是小兒急性腎功能衰竭常見病因之一。兒童期典型腹瀉后HUS90%由出血性大腸桿菌O157:H7引起。目前認(rèn)為 HUS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是內(nèi)毒素啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞受損,繼而出現(xiàn)凝血系統(tǒng)激活,炎癥介質(zhì)釋放,內(nèi)皮素-一氧化氮軸紊亂等多環(huán)節(jié)參與發(fā)病。全身各器官均有不同程度受累,主要是腎臟,其次是腦。治療上強(qiáng)調(diào)支持療法和早期透析,典型HUS的治療不提倡應(yīng)用肝素、抗生素和激素。不典型HUS可適用血漿置換,有一定療效。

  應(yīng)對(duì)措施:輕度過量時(shí),停藥即可;重度過量時(shí),除停藥外,還需注射肝素特效解毒劑——魚精蛋白

  偶見過敏反應(yīng)。長(zhǎng)期應(yīng)用可致脫發(fā)、骨質(zhì)疏松和自發(fā)骨折

  肝素的適應(yīng)癥

  1.羊水栓塞、死胎綜合征、異型輸血反應(yīng)、暴發(fā)性紫癜、膿毒血癥、中暑及轉(zhuǎn)移性癌腫;但對(duì)蛇咬傷所致DIC無效。

  2.作為體外(如輸血、體外循環(huán),血液透析,腹膜透析及血樣標(biāo)本體外實(shí)驗(yàn)等)抗凝劑。

  3.有報(bào)道,肝素能促進(jìn)脂蛋白脂酶(清除因子)從組織釋放,后者再催化三酰甘油水解,從而清除血脂;還能增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ對(duì)血管舒緩素的抑制作用,因而可抑制遺傳性血管神經(jīng)性水腫的急性發(fā)作 。

  肝素的禁忌癥

  1.不能控制的活動(dòng)性出血。

  2.有出血性疾病及凝血機(jī)制障礙(包括血友病、血小板減少性或血管性紫癜)的患者。

  3.外傷或術(shù)后滲血。

  4.先兆流產(chǎn)

  5.亞急性感染性心內(nèi)膜炎。

  6.胃、十二指腸潰瘍。

  7.嚴(yán)重肝、腎功能不全。

  8.黃疸。

  9.重癥高血壓。

  10.活動(dòng)性結(jié)核。

  11.內(nèi)臟腫瘤。

  肝素的注意事項(xiàng)

  1.(1)有過敏性疾病及哮喘病史;(2)口腔手術(shù)等易致出血的操作;(3)已口服足量的抗凝藥者;(4)月經(jīng)量過多者;(5)妊娠及產(chǎn)后婦女(因妊娠最后3個(gè)月或產(chǎn)后,肝素有增加母體出血的危險(xiǎn))。

  2.藥物對(duì)老人的影響:60歲以上老年人(尤其是老年女性)對(duì)肝素較為敏感,用藥期間容易出血,因此應(yīng)減少用量,并加強(qiáng)隨訪。

  3.藥物對(duì)檢驗(yàn)值或診斷的影響:(1)肝素可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)原時(shí)間,使磺溴酞鈉(BSP)試驗(yàn)潴留時(shí)間增長(zhǎng)而呈假陽性反應(yīng),導(dǎo)致T3、T4濃度增加,從而抑制垂體促甲狀腺激素的釋放;(2)肝素用量達(dá)15000~20000U時(shí),血清膽固醇濃度下降。

  4.治療前宜測(cè)定全血凝固時(shí)間(試管法),一期法測(cè)凝血酶原時(shí)原時(shí)間;治療期間應(yīng)測(cè)定全血凝固時(shí)間(試管法)、血細(xì)胞比容,大便潛血試驗(yàn)、尿潛血試驗(yàn)及血小板計(jì)數(shù)等。

  5.臨床上均按部分凝血活酶時(shí)間(APTT)調(diào)整肝素用量。凝血時(shí)間要求保持在治療前的2~3倍,APTT為治療前的1.5~2.5倍,隨時(shí)調(diào)整肝素用量及給藥間隔時(shí)間;治療第1天,應(yīng)在每次用藥前觀察上述觀測(cè)值,以后每天測(cè)定數(shù)次,用維持量時(shí)則每天測(cè)定1次;對(duì)于老年人、高血壓及肝腎功能不全者,因其對(duì)肝素反應(yīng)敏感,更需注意監(jiān)測(cè)。

  6.需長(zhǎng)期抗凝治療時(shí),可在肝素應(yīng)用的同時(shí),加用雙香豆素類口服抗凝,36~48h后停用肝素,而后單獨(dú)用口服抗凝藥維持抗凝。

  7.肝素口服無效,可采用靜脈注射、靜脈滴注和深部皮下注射,一般不主張肌內(nèi)注射,因可導(dǎo)致注射部位血腫;皮下注射應(yīng)深入脂肪層(如髂嵴和腹部脂肪組織),注入部位需不斷更換,注射時(shí)不要移動(dòng)針頭,注射處不宜搓揉,而需局部壓迫。

  8.給藥期間應(yīng)避免肌內(nèi)注射其他藥物。

  9.肝素代謝迅速,輕微過量,停用即可;嚴(yán)重過量應(yīng)用魚精蛋白緩慢靜脈注射予以中和,通常1mg魚精蛋白能中和100U的肝素;如果肝素注射后已超過30min,魚精蛋白用量需減半。

  10.肝素可干擾凝血酶原時(shí)原時(shí)間的測(cè)定,因此必須在使用肝素4h后重復(fù)該項(xiàng)試驗(yàn)。

  11.若血漿中AT-Ⅲ降低,肝素療效較差,需輸血漿或AT-Ⅲ。

  12.臨床上通常以小劑量肝素作為預(yù)防血栓形成,而大劑量則作為治療血栓的劑量。

  13.下列藥物與肝素有配伍禁忌:硫酸阿米卡星,頭孢噻啶、頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢噻吩鈉、硫酸慶大霉霉素、卡那毒素、妥布霉素、乳糖酸紅霉素、萬古霉素、多黏菌素B、阿霉素、柔紅霉素、氫化可的松琥珀酸鈉、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、氯丙嗪、異丙嗪等。

  14.對(duì)肝素反應(yīng)過敏者應(yīng)提高警惕,遇有過敏素質(zhì)者,特別對(duì)豬肉、牛肉或其他動(dòng)物蛋白過敏者,可先給予肝素6~8mg作為測(cè)試量,如0.5h后無特殊反應(yīng),才可給予全量。

  15.肝素與溶栓藥物(如尿激酶等)不同,對(duì)已形成的血栓無溶解作用。

  16.因肝素容易導(dǎo)致眶內(nèi)及顱內(nèi)出血,在眼科及神經(jīng)科手術(shù)時(shí)以及有出血性疾病患者,不宜作為預(yù)防用藥。

  17.自發(fā)性出血傾向是肝素過量使用的最主要危險(xiǎn)。早期過量的表現(xiàn)有黏膜和傷口出血,刷牙時(shí)齒齦滲血,皮膚淤斑或紫癜、鼻出血。月經(jīng)量過多等;嚴(yán)重時(shí)有內(nèi)出血征象,表現(xiàn)為腹痛、腹脹、背痛、麻痹性腸梗性腸梗阻、咯血、嘔血、血尿、血便及持續(xù)性頭痛。

  18.靜脈給藥時(shí)最好用微量輸液泵泵入,按100U/kg泵入,隨時(shí)測(cè)APTT以調(diào)整用量 。

肝素的不良反應(yīng)

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