有關(guān)于醫(yī)學論文的范文的特輯
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談川芎素對結(jié)直腸癌Lovo 細胞生長的體內(nèi)外抑制作用及機制
中藥是我國的特色治療方式之一，目前已有多種中藥制劑獲批用于常規(guī)手段無效時的腫瘤治療。川芎素廣泛用于心腦血管疾病的治療，近年來其抗腫瘤活性成為研究的熱點。川芎素對人結(jié)直腸癌是否具有抑制作用，目前尚不明確。2015 年5 月～ 2016 年5 月，我們在體內(nèi)外觀察了川芎素對結(jié)直腸癌Lovo 細胞的抑制作用，并探討其可能的機制。
1 材料與方法
1. 1 材料
川芎素( 阿魏酸鈉) 成都制藥一廠生產(chǎn)，100 mg /支，工作濃度100 mg /mL，人結(jié)直腸癌Lovo 細胞購自中科院細胞庫，RPMI 1640 培養(yǎng)基購自GIBCO 公司; AnnexinⅤ-FITC /PI 試劑盒購自南京凱基公司，鼠抗人pro-Caspase3 單克隆抗體、鼠抗人Bcl-2 單克隆抗體購自Santa 公司; SPF 級裸鼠購自上海實驗動物中心。
1. 2 實驗方法
1. 2. 1 細胞培養(yǎng)與分組處理37 ℃、5% CO2下將Lovo 細胞于含10% 小牛血清的RPMI 1640 培養(yǎng)基培養(yǎng)，將對數(shù)生長期的細胞分為兩組。觀察組分別與終濃度為0. 125、0. 25、0. 5、1. 0 mg /mL 川芎素共培養(yǎng)，對照組不加川芎素。
1. 2. 2 Lovo 細胞活力觀察采用MTT 法。將對數(shù)生長期的細胞制成1 105 /mL 的細胞懸液，以100L /孔接種96 孔板，分組處理同1. 2. 1。培養(yǎng)24 h每孔加入5 mg /mL 的MTT 20 L，孵育6 h 每孔加入20%的SDS 50 L /孔，過夜，測定570 nm 吸光度( A) 值。細胞活力指數(shù)= ( 觀察組A570 /對照組A570) 100。
1. 2. 3 Lovo 細胞周期檢測取對數(shù)生長期Lovo 細胞，分組處理同1. 2. 1。培養(yǎng)24 h 后以70% 冰乙醇固定細胞，4℃碘化丙啶避光染色30 min，用FACSCalibur檢測細胞周期。
1. 2. 4 Lovo 細胞凋亡檢測取對數(shù)生長期的Lovo細胞，分組處理同1. 2. 1。分別于培養(yǎng)6、12、24 h，以3 000 L 1 緩沖液[100 mmol /L HEPES ( pH7. 4) ，1. 4 mmol /L NaCl，25 mmol /L CaCl2]懸浮細胞，調(diào)整細胞密度為1 106 /mL。取100 L 細胞懸液到流式管，加入5 L AnnexinV-FITC 和10 L PI( 20 g /mL) ，避光孵育20 min，加入400 L PBS 后用FACSCalibur 檢測凋亡細胞，計算細胞凋亡率。
1. 2. 5 川芎素體內(nèi)抑瘤作用觀察取裸鼠14 只，于其左腋下靠背部皮下注射Lovo 細胞懸液100 L。10 d 后待腫瘤體積至約100 mm3，隨機將裸鼠分2組各7 只。觀察組靜脈注射0. 5 mg /mL 的川芎素50 L，對照組靜脈注射等量生理鹽水，隔日給藥7次。給藥前及給藥后每隔2 d 測量裸鼠瘤體長徑( L) 和短徑( W) 。腫瘤體積( mm3 ) = 1 /2W2 L。
1. 2. 6 Lovo 細胞及腫瘤組織Bcl-2、pro-Caspase3 檢測采用Western blot 法。取對數(shù)生長期Lovo 細胞隨機分為兩組，觀察組與終濃度1 mg /mL 的川芎素共培養(yǎng)，對照組不處理。收集培養(yǎng)24 h 后的細胞，并分離兩組裸鼠腫瘤組織; 抽提蛋白，SDS-PAGE 電泳后轉(zhuǎn)PVDF 膜，5% BSA 封閉; 加入1∶ 4 000 稀釋的鼠抗人Bcl-2 單抗或1∶ 5 000 稀釋鼠抗人pro-Caspase3單抗，以1∶ 2 000 稀釋的鼠抗人-actin 作內(nèi)參，4 ℃孵育過夜; 加1∶ 2 000 稀釋的HRP 標記的二抗，室溫孵育1 h; 洗膜，檢測并掃描，以目的條帶與內(nèi)參條帶的光密度比值作為目的蛋白的相對表達量。
1. 3 統(tǒng)計學方法采用SPSS15. 0 統(tǒng)計軟件。結(jié)果以珋x s 表示，數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析及LSDt檢驗。P 0. 05 為差異有統(tǒng)計學意義。
2 結(jié)果
2. 1 川芎素對Lovo 細胞活力的影響觀察組分別與終濃度為0. 125、0. 25、0. 5、1. 0 mg /mL 川芎素共培養(yǎng)24 h 后，其細胞活力指數(shù)分別為81. 23 6. 58、75. 69 6. 34、62. 18 3. 29、58. 39 2. 69。終濃度0. 125 mg /mL 與終濃度0. 5、1. 0 mg /mL 的細胞活力指數(shù)比較，P 均 0. 05。其他濃度間比較，無統(tǒng)計學意義。
3 討論
目前，川芎素已廣泛用于治療腦血管病、冠心病、白細胞和血小板減少癥等疾病。川芎素藥理作用復(fù)雜，研究表明其具有抗氧化及抑制血栓形成等效果，還有報道川芎素能夠抑制氧化導致的平滑肌細胞增殖，但是川芎素和腫瘤細胞生長的關(guān)系研究較少。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隔日瘤內(nèi)注射0. 5 mg /mL 川芎素治療荷Lovo 細胞豚鼠，7次用藥后，與對照組比較，其腫瘤體積明顯縮小。這表明Lovo 細胞的生長能被川芎素抑制，與本研究MTT 實驗結(jié)果相互印證。G1 /S期和G2 /M 期是細胞周期兩個重要檢測點，在此期能夠發(fā)現(xiàn)DNA 的損傷甚至突變，阻滯受損的細胞于相應(yīng)位點上并進行修復(fù)DNA，只有DNA 修復(fù)完好后，接下來的細胞周期事件才能順序進行; 如修復(fù)不能完成，則會引發(fā)細胞凋亡。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組Lovo 細胞經(jīng)不同濃度川芎素作用24 h 后，G1期細胞比例減少顯著，S 期細胞呈明顯堆積，且細胞凋亡率增加。表明川芎素既能阻滯細胞于周期當中，又能引發(fā)細胞凋亡。
作為細胞凋亡的通路之一，線粒體途徑中有與凋亡相關(guān)的蛋白被線粒體釋放，整個過程由Bcl-2 家族的蛋白調(diào)控。凋亡抑制蛋白與誘導蛋白都是Bcl-2 家族成員，Bcl-2 是凋亡抑制蛋白，抗癌藥物的敏感性受其表達水平的影響。Caspase 依賴性凋亡的執(zhí)行者是Caspase3，其由胞質(zhì)中的pro-Caspase3 剪切而來，核酸內(nèi)切酶CAD 進而被激活，發(fā)生染色質(zhì)聚集、DNA降解等生物學效應(yīng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川芎素能夠降低Bcl-2 及pro-Caspase3 水平，凋亡抑制可被Bcl-2 低水平表達解除，降低pro-Caspase3 后Caspase3 活化水平升高，最終引起細胞凋亡。
綜上所述，川芎素阻滯了人結(jié)直腸癌Lovo 細胞在S 期，并抑制Bcl-2 的表達，Caspase3 被激活，細胞轉(zhuǎn)入凋亡步驟，在體內(nèi)外抑制Lovo 細胞的生長。
談靶向腫瘤干細胞天然藥物的研究進展
腫瘤干細胞(cancer stem cell，CSC)是腫瘤組織中存在的極小部分細胞，通常處于靜止狀態(tài)，當受到細胞因子等影響時會導致腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，這均源于CSC 擁有很強的自我更新及增殖分化的能力。關(guān)于CSC 的來源目前仍存在諸多爭議，然而科學家們已相繼在多種腫瘤組織中分離得到CSC，比如乳腺、肝臟、結(jié)腸、大腦、頭頸、胰腺、卵巢及白血病等。隨著手術(shù)、化療、放療等多種有效療法的應(yīng)用，以及疾病的早期篩查，癌癥患者的存活率雖有所提高，但仍有50%的患者會遭遇病情復(fù)發(fā)，而化療藥物的應(yīng)用也會極大程度地富集CSC。因此更多的學者認為徹底治愈腫瘤的有效療法除針對腫瘤組織中的大部分腫瘤細胞， 更重要的是靶向其中的腫瘤干細胞，由此引發(fā)靶向干細胞的藥物研究成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點。研究發(fā)現(xiàn)許多中藥、天然藥物的有效成分對CSC 有明顯的作用，能有效提高CSC 的化療敏感性，靶向腫瘤發(fā)生等過程的分子信號通路，為腫瘤的藥物治療提供了新的途徑。本文對近年來靶向腫瘤干細胞的中藥及天然藥物進行了總結(jié)與分析。
1 小白菊內(nèi)酯(parthenolide，PTL)
由菊科植物艾菊中分離純化出的倍半萜內(nèi)酯化合物PTL 能夠成為最近的研究熱點，得益于其抗腫瘤活性、DNA 抑制及促使腫瘤細胞對抗癌藥物產(chǎn)生致敏能力等作用。作為核轉(zhuǎn)錄因子-B(nuclear factor-B，NF-B)的有效抑制劑，PTL 已被證實可誘導人急性髓細胞性白血病(acute myelocytic leukemia，AML) 干細胞的凋亡并對正常血液細胞無任何損傷效應(yīng)， 是治療白血病的潛在藥物。研究發(fā)現(xiàn)，PTL能夠靶向抑制鼻咽癌側(cè)群細胞并下調(diào)增強CSC 特性的環(huán)氧酶(cyclooxygenase-2，COX-2)， 通過抑制B 抑制因子(inhibitor B，IB)激酶復(fù)合體(IB kinase，IKK) 的磷酸化作用和IB 的降解來發(fā)揮抗腫瘤干細胞樣細胞的作用。PTL 在非小細胞肺癌腫瘤干細胞樣細胞中引起強烈的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而誘導其凋亡，與放射性化療協(xié)同作用使骨肉瘤CSC顯著減少。Gunn 等利用在細胞外基質(zhì)生長細胞的三維組織培養(yǎng)體系模擬重建人骨髓， 將細胞外基質(zhì)對藥物的耐受作用和對腫瘤細胞的保護作用考慮進去，證實了PTL 是抗多發(fā)性骨髓瘤干細胞的有效天然藥物， 與非CSC 相比，PTL 對CSC 有更強的毒性作用。盡管PTL 是抗CSC 的新型化合物，其極低的水溶性卻限制了它的臨床應(yīng)用， 體內(nèi)代謝也會進一步降低PTL 的治療效果。在上述模擬條件下，該研究組發(fā)現(xiàn)，與非致瘤性腫瘤細胞相比，PTL 氟化物對多發(fā)性骨髓瘤干細胞有更強的抑制作用， 而PTL氯化物的作用則相反。此外，PTL 二甲氨基類似物可有效改善PTL 的水溶性及生物利用度，已成功地用于消除AML 干細胞。Long 等用木香烴內(nèi)酯半合成得到60%收率的PTL 環(huán)丙基類似物在酸性環(huán)境及血漿中的穩(wěn)定性極強，將其分別作用于白血病細胞、CD34+白血病始祖細胞及CD34+CD38-白血病干細胞，細胞存活率分別為15.3%、9.2%、6.0%，說明PTL環(huán)丙基類似物能夠選擇性消除AML 始祖/干細胞。PTL 的低滲透性限制了其進入腫瘤細胞、進入血液循環(huán)而發(fā)揮作用， 若進一步研究提高其滲透性的衍生物，則能發(fā)揮更大的作用。
2 姜黃素(curcumin)
姜黃素是姜黃植物根莖的有效成分， 作為傳統(tǒng)食療劑，具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗腫瘤等活性，不斷有研究證明姜黃素可以通過靶向CSC 來發(fā)揮抗腫瘤活性。Marquardt 等[8]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過靶向抑制NF-B 通路選擇性抑制肝癌干細胞，肝癌干細胞的消除能力與NF-B 抑制程度直接相關(guān)?；虮磉_分析顯示姜黃素在一定程度上是通過抑制NF-B信號通路引起組蛋白去乙?；傅囊种苼戆l(fā)揮肝癌干細胞消除能力的。在乳腺癌的研究中，有報道發(fā)現(xiàn)姜黃素與表沒食子兒茶素沒食子酸酯合用可特異性抑制STAT3 磷酸化、維持STAT3-NFB 的相互作用從而抑制乳腺癌CSC， 通過增強E 鈣黏蛋白/-catenin 的負反饋環(huán)抑制乳腺癌CSC。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中， 姜黃素能抑制膠質(zhì)瘤干細胞樣細胞的腫瘤球形成能力，通過促進自噬從而促進膠質(zhì)瘤始祖細胞的分化。除此之外，姜黃素還可抑制食管癌干細胞、頭頸癌腫瘤干細胞的形成。研究者發(fā)現(xiàn)姜黃素與FOLFOX 化療方案合用或單用姜黃素可顯著減少結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移CSC 的腫瘤球數(shù)目及乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)高活性細胞。在部分外植體中，姜黃素與奧沙利鉑、氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)三者連用有顯著的增殖抑制及促凋亡作用， 同時減少了干細胞標志蛋白ALDH、CD133的表達。第一階段臨床劑量遞增試驗證明了姜黃素的安全性，作為FOLFOX 輔藥每日劑量可達2g。
上述研究均表明姜黃素是治療多種腫瘤的潛在藥物，然而姜黃素具有水溶性極低、體內(nèi)吸收少、代謝快、生物利用度不高的特點，開發(fā)合成姜黃素修飾物是改善其生物利用度的最佳選擇。研究發(fā)現(xiàn)FOLFOX 化療方案聯(lián)合姜黃素二氟化物(difluorinatedcurcumin，CDF) 比聯(lián)合姜黃素能更有效地消除結(jié)腸癌干細胞，伴隨CD44+CD166+細胞減少、生長抑制、克隆球裂解，以及通過誘導CSC 凋亡更有效地抑制腫瘤形成能力。進一步的分子研究表明CDF 聯(lián)合FOLFOX 誘導消除CSC 與一些重要的信號通路EGFR、IGF-1R、NF-B 的衰減及其下游通路WNT/-catenin、COX-2 和c-Myc 的抑制有關(guān)， 且CSC 的凋亡與Bax/Bcl-XL 增大相關(guān)。Bao 等認為CDF 可抑制因低氧誘導因子引起的VEGF、IL-6 升高，前列腺癌/胰腺癌CSC 標記基因Nanog、Oct4、EZH2 及致癌miR-21 的高表達。Basak 等證明CDF 脂質(zhì)體在體內(nèi)外對頭頸癌CSC 有顯著抑制作用。Wei 等發(fā)現(xiàn)膽甾醇基透明質(zhì)酸姜黃素類似物能夠顯著增強姜黃素靶向消除CD44+乳腺癌干細胞的能力?？梢姡S素及其類似物作用于CSC 的機制多樣，但以上結(jié)果大多局限于體外研究， 并且姜黃素的副作用及DNA 損害都將限制其臨床運用，有研究報道姜黃素能促進DCLK1+結(jié)腸癌干細胞的生存，嚴重干擾了其抗腫瘤作用， 運用RNA 干擾技術(shù)沉默DCLK1 標志蛋白后發(fā)現(xiàn)， 姜黃素顯著促進體內(nèi)外結(jié)腸癌細胞的凋亡。就目前的研究狀況觀察，姜黃素對多種腫瘤和腫瘤干細胞都有明確的靶向作用， 如何將姜黃素有效地應(yīng)用于臨床還需進行更深刻的體內(nèi)研究設(shè)計及臨床研究。
3 紫花牡荊素(casticin，CAS)
由馬鞭草科植物的干燥成熟果實蔓荊子提取的紫花牡荊素是一種多甲氧基黃酮類化合物， 和多種黃酮類化合物一樣， 紫花牡荊素也是抗腫瘤的天然藥物成分。Feng 等通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)CAS 抑制膠質(zhì)瘤干細胞的腫瘤球形成能力。研究人員用無血清懸浮培養(yǎng)法在非小細胞肺癌A549 細胞系中富集具有自我更新及高侵襲能力，體內(nèi)具有高致瘤性，以及干細胞標志分子CD133、CD44、ALDH1 高表達的肺癌干細胞樣細胞，發(fā)現(xiàn)CAS 對該干細胞樣細胞有抑制增殖的作用， 且抑制作用遠強于對A549 細胞系的作用。除此，CAS 能夠抑制肺癌干細胞樣細胞的自我更新和侵襲能力， 并伴隨CD133、CD44、ALDH1 蛋白表達的降低及MMP-9 活性的減弱。進一步研究表明，CAS 一定程度上可通過抑制AKT 磷酸化作用來抑制肺癌干細胞樣細胞。He 等在MHCC97 肝癌細胞系中分離到肝癌干細胞， 發(fā)現(xiàn)CAS 同樣對肝癌干細胞有顯著的增殖抑制作用，可降低肝癌干細胞球形成能力，下調(diào)-catenin 蛋白表達。該研究組認為分離于SMMC-7721 肝癌細胞系的CD133+細胞，不僅在體外具有較強腫瘤球形成能力，在Balb/c-nu 裸鼠中也有高致瘤性，因此CD133+細胞具有肝癌干細胞樣特性。實驗發(fā)現(xiàn)CAS 可增加E 鈣黏蛋白的表達并降低N 鈣黏蛋白表達，作用于肝癌干細胞48h 后也降低了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Twist， 而Twist 蛋白的過表達能夠減弱CAS誘導的E/N 鈣黏蛋白的表達變化并減弱肝癌干細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制。因此認為CAS 是通過下調(diào)Twist 蛋白抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而靶向肝癌干細胞的。
4 白藜蘆醇(resveratrol，Res)
白藜蘆醇是多酚類化合物，在葡萄、虎杖等植物中含量豐富，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、保護心血管、肝臟、美容減肥等多種生物學活性，其抗腫瘤作用是近年研究的熱點。Yang 等[25]用無血清培養(yǎng)法從人結(jié)腸癌HCT116 中分離到CD133、CD44 高表達的結(jié)腸癌CSC， 進一步研究發(fā)現(xiàn)，Res 能顯著抑制該CSC 的增殖且呈時間和劑量依賴性， 使處于G0/G1階段的細胞增多， 凋亡也相對增加;Res 還能上調(diào)CSC 組織相容性抗原的表達并增強其免疫原性。Sayd 等發(fā)現(xiàn)Res 濃度在150mol/L 前都能夠抑制膠質(zhì)瘤干細胞增殖，當劑量更高時會誘導其壞死，但對正常神經(jīng)干細胞卻無影響。進一步的Westernblot 檢測發(fā)現(xiàn)依賴NAD + 的去乙?；竤irtuins(NAD-dependent deacetylases sirtuins，SIRT) 中的SIRT1 和SIRT3 均存在于膠質(zhì)瘤干細胞及正常神經(jīng)干細胞，SIRT2 在膠質(zhì)瘤干細胞中的表達則受限。通過小分子RNA 干涉使SIRT2 表達下調(diào)能夠抵消Res 對CSC 增殖的抑制作用， 并不能抵消高劑量Res 引起的CSC 壞死， 因此認為Res 可能通過SIRT2 對膠質(zhì)瘤干細胞產(chǎn)生增殖抑制。黑素細胞刺激素(-melanocyte-stimulating hormone，-MSH)是已知的產(chǎn)生黑色素的主要途徑， 這一通路被證實與CSC 特性相關(guān)，Chen 等發(fā)現(xiàn)Res 能夠增強STI571抑制黑素瘤細胞中-MSH 通路的作用，并抑制黑素瘤細胞的生存能力和侵襲能力， 預(yù)示Res 可能具有作用于黑素瘤CSC 的潛力。miR-145 和miR-200c 在鼻咽癌CSC 中表達下調(diào)，有學者證實Res 通過激活p53 誘導miR-145 和miR-200c 并抑制鼻咽癌CSC 的干性、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及代謝重編程，若在Res激活p53 的分子機制上作進一步研究很可能找到靶向鼻咽癌CSC 的新療法。人早幼粒細胞白血病KG-1a 細胞與白血病CSC 的特性極為相似，對化療藥物耐受并對細胞毒細胞弱敏，而25mol/L 的Res 能夠抑制50%KG-1a 細胞生長， 這是通過NKG2D 配體和TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand)受體使KG-1a 細胞對細胞因子誘導的殺傷細胞所介導的細胞溶解敏感性增強而實現(xiàn)的。還有研究證實Res 能夠抑制人和KrasG12D 轉(zhuǎn)基因胰腺癌小鼠的胰腺癌CSC。Res 對包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫__瘤干細胞的抑制作用也均有報道， 可見從靶向腫瘤干細胞方向研究Res 的抗腫瘤作用極具開發(fā)價值。
5 蘿卜硫素(sulforaphane，SFN)
蘿卜硫素，又稱萊菔硫烷，在西蘭花、芥藍等十字花科植物中含量豐富， 可以造成癌細胞的細胞凋亡和細胞阻滯，是一種新型的抗癌活性成分，已成為癌癥新藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點。胰腺癌研究中，有報道SFN 能顯著增加順鉑、吉西他濱等化療藥物對胰腺癌及前列腺癌的細胞毒性作用，并且CSC 的克隆形成、球形成能力，ALDH1、Notch1 和c-Rel 的表達均受到顯著抑制，CSC 移植瘤的生長也明顯被抑制，因此SFN 可增強常用化療藥靶向抑制CSC 的作用。Forster 等發(fā)現(xiàn)連接蛋白Cx43 在非侵襲性及有細胞間隙連接能力的細胞表面表達，而在高惡性、E 鈣黏蛋白缺失及無細胞間隙連接能力的細胞表面無表達。但SFN 能夠增加Cx43 和E 鈣黏蛋白的表達水平，改善細胞間隙連接并抑制胰腺癌CSC 表面標記分子c-Met 和CD133 的表達。也有研究表明SFN體外可抑制胰腺癌CSC 的自我更新，將從人胰腺癌腫瘤組織中分離出的CSC 植入NOD/SCID 鼠的胰腺，SFN 通過下調(diào)SHH 通路的Smo、Gli1、Gli2 顯著抑制腫瘤生長。Labsch 等富集了晚期前列腺癌DU145 和PC3 細胞系及人源前列腺癌CSC，并通過球形成實驗、克隆形成實驗、流式細胞術(shù)和Westernblot 實驗檢測SFN 和重組可溶性TRAIL 對該細胞的NF-B 活性、自我更新能力、分化潛能及干細胞信號通路的影響， 發(fā)現(xiàn)SFN 和TRAIL 在抑制CSC上有協(xié)同作用， 且與TRAIL 相比，SFN 對CSC 的影響更大，有更明顯的抗腫瘤作用。也有研究發(fā)現(xiàn)乳腺基底樣導管原位癌中有CSC 樣細胞，并鑒定其為具有ALDH1 活性的CD49f+/CD24-干細胞樣細胞，與非CSC 相比， 這些細胞表現(xiàn)出較強的遷移能力，而SFN 能夠靶向該CSC 樣細胞，減少ALDH1 的表達，降低球形成及克隆形成能力。
6 大豆異黃酮(isoflavone)
大豆異黃酮是大豆生長過程中形成的一類具有生物活性的次級代謝產(chǎn)物，廣泛存在于豆類、谷類、水果等植物中，在抗癌防癌研究中，大豆異黃酮是公認的首選物質(zhì)，其中染料木黃酮(genistein，GEN)為其最有效的活性成分，有抗多種腫瘤的作用，尤其針對乳腺癌和前列腺癌。Fan 等采用微球形成實驗證明GEN 能夠減少乳腺癌微球體的數(shù)量并降低其大小， 在體內(nèi)實驗中， 該研究組以表面分子ALDH為指標，通過免疫組化及RT-PCR 實驗發(fā)現(xiàn)GEN 能夠顯著降低ALDH 的染色、mRNA 及蛋白的表達。進一步的機制研究表明，GEN 可通過抑制Hedgehog-Gli1 通路從而抑制乳腺癌CSC。Yu 等從胃癌MKN45 細胞中分離到CD44+胃癌腫瘤干細胞樣細胞， 與CD44-胃癌細胞相比，SHH 信號通路基因在CD44+細胞中表達較多。GEN 作用于CD44+細胞后，Gli1、CD44 的mRNA 及蛋白表達均顯著降低， 其他干細胞標記分子的表達也有降低，除此之外，CD44+細胞的遷移能力也受到GEN 的阻止?？傊?，GEN 可能通過抑制Gli1 基因的表達抑制胃癌腫瘤干細胞。Huang 等在胃癌研究中，發(fā)現(xiàn)GEN 能夠抑制胃癌CSC 的克隆形成能力、腫瘤球形成能力及CSC 表面標記分子的表達， 其增強胃癌細胞耐藥性的作用可能與抑制ERK1/2 的活性有關(guān)。目前，關(guān)于天然化合物GEN 還未有不良反應(yīng)的相關(guān)報道，GEN 或許能夠提供一種全新的、安全有效的治療腫瘤的思路。除上述天然活性成分外，白楊素、水飛薊素、穿心蓮內(nèi)酯、槲皮素、熊果酸等都具有靶向抑制CSC的作用。有研究發(fā)現(xiàn)8-溴-7-甲氧基白楊素可通過下調(diào)肝癌干細胞中Twist 和-catenin 的表達抑制肝癌干細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和表面標志CD133、CD44的表達，從而抑制肝癌干細胞的侵襲性、自我更新和增殖分化能力;水飛薊素可阻止致癌信號通路尤其是IL-4/-6 來抑制結(jié)腸癌CSC，通過影響PP2A/AKT/mTOR 通路抑制結(jié)直腸癌CSC，并可阻止ZEB1的表達，抑制膀胱癌CSC，與EGFR TKIs 合用可靶向抑制EGFR 基因突變的非小細胞肺癌CSC， 并削弱其躲避死亡的能力。此外，有報道槲皮素和蘿卜硫素可協(xié)同抑制胰腺癌CSC 的自我更新。
放眼整個中醫(yī)藥寶庫， 上述若干天然藥物只是冰山一角， 更多的具有抗腫瘤效應(yīng)的天然藥物單體仍不斷地被發(fā)現(xiàn)， 而抗腫瘤作用的機制也是不盡相同。目前關(guān)于各天然藥物的抗腫瘤機制雖不甚明朗，但通過科學家們的潛心研究可以預(yù)見天然藥物作為抗腫瘤藥物的美好前景。
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