中藥配合有氧運(yùn)動療法對脂肪肝影響機(jī)制的實(shí)驗研究
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作者：劉志學(xué) 董孟華 孟祥輝 魏銘
【摘要】 目的 探討中藥配合有氧運(yùn)動療法防治脂肪肝的作用機(jī)制。方法 選用Wistar大鼠隨機(jī)分為空白、造模、中藥、運(yùn)動、聯(lián)合五組；空白組普通喂養(yǎng)，造模及其他組給予高脂飼料喂養(yǎng)；中藥組與聯(lián)合組每日灌胃中藥健肝湯10 ml/（kg·d）（含生藥1.5 g/ml）,空白組、造模組、運(yùn)動組每日等量生理鹽水灌胃；運(yùn)動組、聯(lián)合組每日有氧運(yùn)動（游泳）1 h；8周后各組大鼠股動脈取血送檢生化指標(biāo)，處死后測肝臟濕重，計算肝指數(shù)。結(jié)果 聯(lián)合組可明顯降低大鼠血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，且與造模組相比具有非常顯著性差異（P＜0.01）。結(jié)論 中藥配合有氧運(yùn)動療法可有效防治脂肪肝。
【關(guān)鍵詞】 中藥；有氧運(yùn)動；脂肪肝；作用機(jī)制
【Abstract】 Objective To investigate the active mechanism of prevention and cure of TCM combined with aerobic exercise therapy to fatty liver disease.Methods The Wistar rats were divided into 5 groups randomly:Blank group has common feeding and others were feeded food with high fat;TCM group and Combination group were lavaged Jiangantang physic liquor(contain crude drug 1.5 g/ml)10ml/(kg·d)，the others were lavaged equivalent NS,Sports group and Combination group have aerobic exercise one hour everyday.All the rats were executed in 8 weeks,the blood of every groups was analysed,and the wet weight was measured also to calculate the liver index.Results The levels of TC，TG，ALT，AST in serum of Combination group were more lower than those of model group,and the difference was very significant.Conclusion TCM combined with aerobic exercise therapy has effect of prevention and cure on fatty liver disease.
【Key words】 TCM, aerobic exercise,fatty liver disease,active mechanism
由于生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化、活動量減少,我國脂肪肝發(fā)病率呈逐年上升趨勢,據(jù)統(tǒng)計20世紀(jì)90年代已占到平均人口的10%～15％，其中非酒精性脂肪肝（non?alcoholic fatty liver disease,NAFLD）占多數(shù)［1］。脂肪肝的發(fā)生與血脂含量增高及肥胖密切相關(guān)，盡管脂肪肝是良性疾病，但無論成因如何，肝臟脂肪變性可影響肝功能,部分患者還可能進(jìn)一步發(fā)展成為肝炎、肝纖維化和肝硬化，從而被認(rèn)為是肝纖維化和肝硬化的前期病變，因此，積極防治脂肪肝有著重要的意義。我們在中藥健肝湯前期治療脂肪肝臨床療效基礎(chǔ)上，采用高脂膳食誘導(dǎo)實(shí)驗動物脂肪肝模型，用實(shí)驗研究的方法觀察中藥和有氧運(yùn)動對實(shí)驗動物肝臟及血脂的影響,并深入探討其作用機(jī)制,為臨床防治脂肪肝提供必要的實(shí)驗和理論依據(jù)及尋找更加有效的方法與手段。
1 材料與方法
1.1 實(shí)驗動物與分組 選用清潔級Wistar大鼠50只，雌雄各半，體質(zhì)量（142±7）g，適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d后，隨機(jī)分為5組：空白組、造模組、運(yùn)動組、中藥組、聯(lián)合組。分籠飼養(yǎng)，每籠5只，自由進(jìn)食及飲水，室溫（25±2）℃，濕度（55±10）％，自然光照、通風(fēng)。
1.2 動物飼養(yǎng)與造模 空白組給予普通飼料單純喂養(yǎng),其他各組均給予高脂飼料（配方：80.5％基礎(chǔ)飼料、14%豬油、2％膽固醇、0.5％膽酸鈉、3％麻油）復(fù)制大鼠脂肪肝模型［1，2］；中藥組、聯(lián)合組分別給予相應(yīng)劑量10 ml/（kg·d)的中藥灌胃,空白組、模型組、運(yùn)動組以等量的生理鹽水灌胃,每日1次；另外，運(yùn)動組、聯(lián)合組大鼠適應(yīng)性游泳運(yùn)動3 d后，每日清晨8時不負(fù)重參加有氧運(yùn)動（游泳）1次，每次60 min，每周6 d，連續(xù)8周，訓(xùn)練時注意驅(qū)趕漂浮大鼠，促使其主動運(yùn)動。游泳缸為100 cm×80 cm×60 cm長方體，水深50 cm以上，水溫(29±2)℃，游泳結(jié)束后，給予外界保暖。
1.3 中藥制備 中藥健肝湯（柴胡、澤瀉、云苓、枳殼、山楂等）所需中藥生藥均自附屬醫(yī)院藥劑科購入,并由我校附院制劑室按中醫(yī)傳統(tǒng)煎藥方法煎取濾液，然后適度濃縮,每毫升藥液含生藥1.5 g。
1.4 實(shí)驗取材 所有實(shí)驗大鼠于末次游泳運(yùn)動結(jié)束后禁食12 h，測量體重，2％戊巴比妥鈉溶液腹腔注射麻醉，股動脈取血5 ml，4 000 r/min離心，取血清,－20℃保存。
1.5 指標(biāo)測定 一般情況觀察：實(shí)驗前稱重，實(shí)驗期間觀察大鼠飲食、行為、狀態(tài)、毛發(fā)及死亡情況，實(shí)驗結(jié)束稱體重及處死后肝臟濕重，計算肝指數(shù)（肝濕重∕體重）。生化指標(biāo)：血清TC、TG、ALT、AST等指標(biāo)采用日立7150型全自動生化分析儀檢測。
1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 結(jié)果統(tǒng)計采用SPSS12.0軟件包進(jìn)行，數(shù)據(jù)均用x±s表示，計量資料采用單因素方差分析和組間ｔ檢驗；P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 各組大鼠一般情況變化 空白組大鼠生長良好，一般情況正常；實(shí)驗早期，模型組大鼠與空白組相比食欲良好、體重增長迅速，后期食量下降、活動減少、體重增長放緩、毛發(fā)凌亂。中藥組、運(yùn)動組、聯(lián)合組一般情況優(yōu)于模型組，且其中聯(lián)合組一般情況最佳，實(shí)驗結(jié)束時基本趨于正常；運(yùn)動組、聯(lián)合組大鼠運(yùn)動過程中分別死亡1只。
2.2 各組大鼠體重和肝指數(shù)比較 見表1。
表1 實(shí)驗各組大鼠體重、肝指數(shù)變化表組別n試驗前體重（g）試驗后體重 由表1結(jié)果可見，實(shí)驗后體重，與空白組比較，造模組大鼠增長明顯，且差異顯著（P＜0.05）；與造模組比較，運(yùn)動組、聯(lián)合組大鼠增長明顯較少（P＜0.05），中藥組體重小于造模組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。肝臟指數(shù)，與空白組比較，造模組大鼠明顯升高，且差異非常顯著（P＜0.01）；與造模組比較，運(yùn)動組、中藥組肝臟指數(shù)明顯降低（P＜0.05），而聯(lián)合組大鼠肝臟指數(shù)降低具有非常顯著性差異（P＜0.01）。
2.3 對各組大鼠血脂水平的影響 見表2。表2 各組大鼠血清TC、TG水平變化組別 由表2結(jié)果可見，與空白組相比，模型組大鼠血清TC、TG含量明顯升高，且差異非常顯著（P＜0.01）；與模型組比較，中藥組、運(yùn)動組TC、TG水平明顯降低，并具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而聯(lián)合組TC、TG水平的降低具有非常顯著性差異（P＜0.01）。
2.4 各組大鼠肝功能變化 見表3。表3 各組大鼠血清ALT、AST含量的變化組別△P＜0.05，*P＜0.01
由表3結(jié)果可見，與空白組相比，模型組大鼠血清ALT含量明顯升高（P＜0.05），AST含量非常顯著升高（P＜0.01）；與模型組比較，中藥組、運(yùn)動組、聯(lián)合組ALT、AST水平明顯降低（P＜0.05），且聯(lián)合組AST水平降低具有非常顯著性差異（P＜0.01）。
3 討論
根據(jù)中醫(yī)理論，脂肪肝當(dāng)屬“痞滿”、“肥氣”、“積聚”、“痰濁”、“脅痛”、“瘀血”等范疇［3］，其病因多是由于患者飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味，助濕生痰，加之過逸、活動減少，脾胃氣弱、氣血運(yùn)行遲緩，導(dǎo)致脾胃肝膽功能失調(diào)，從而肝失疏泄、脾失健運(yùn)、濕濁不化、痰濁內(nèi)生。其病位主要在肝脾兩臟，與氣滯、痰濕、血瘀關(guān)系密切。故本病治療的關(guān)鍵在于疏肝健脾，同時針對病因“節(jié)飲食”、“多勞作”。中藥健肝湯以柴胡疏肝理氣化痰為君藥；澤瀉、云苓化痰祛濕、健脾補(bǔ)氣為臣藥；枳殼、山楂等行氣除脹、消食、活血為佐使；諸藥相配，共收疏肝健脾、化痰行氣活血之力，肝氣條達(dá)、脾氣健旺、氣血暢通，則痰濕自除、諸癥皆祛。而有氧運(yùn)動作為一種最佳的運(yùn)動方式，可以起到促進(jìn)肝臟自由基代謝、提高肝內(nèi)SOD活性、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、保護(hù)肝細(xì)胞的功能［2，4，5］，且自主鍛煉，簡便易行，可以作為“多勞作”的較佳治療手段。本實(shí)驗結(jié)果顯示，模型組大鼠血脂水平、肝臟指數(shù)及ALT、AST水平與空白組相比顯著升高，并具有非常顯著性差異（P＜0.01）；與模型組相比，中藥健肝湯、有氧運(yùn)動均能明顯降低相應(yīng)實(shí)驗組大鼠血脂水平、肝臟指數(shù)及ALT、AST水平，并具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組降低具有非常顯著性差異（P＜0.01）。故可認(rèn)為中藥健肝湯配合有氧運(yùn)動療法具有明確降低血脂水平、改善肝功能等作用，其效果優(yōu)于單純中藥或有氧運(yùn)動療法，可用于早期脂肪肝的預(yù)防和治療，為臨床防治脂肪肝提供了較為可靠的實(shí)驗依據(jù)。但三組比較，單純中藥組各項指標(biāo)數(shù)值均偏高，亦提示“飲食失節(jié)”、“勞逸失常”是導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生的主導(dǎo)因素，忽視病因的單純外界干預(yù)無法阻止脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展。
【參考文獻(xiàn)】
［1］ 鄧玉強(qiáng)，金其貫，律海濤.有氧運(yùn)動和大豆多肽對高脂飲食大鼠脂肪肝形成的干預(yù)作用研究［J］.中國體育科技,2008,44(3):115?119.
［2］ 李紅.游泳運(yùn)動對大鼠脂肪肝預(yù)防作用的研究［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇,2006,10(8):675?677.
［3］ 蘇箐，徐宗佩.中藥防治脂肪肝實(shí)驗研究進(jìn)展［J］.時珍國醫(yī)國藥,2006,17(7):1287?1288.
［4］ Marceau P,Biron S,Hould FS,et al.Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity［J］.J Clin Endocrinol Metab,1999,84:1513?1517.
［5］ Luyckx FH,Desaive C,Thiry A,et al.Liver abnormalities in severely obese subjects:effect of drastic weight loss after gastroplasty［J］.Int J Obes Relat Metab Disord,1998,22:222?226.
【摘要】 目的 探討中藥配合有氧運(yùn)動療法防治脂肪肝的作用機(jī)制。方法 選用Wistar大鼠隨機(jī)分為空白、造模、中藥、運(yùn)動、聯(lián)合五組；空白組普通喂養(yǎng)，造模及其他組給予高脂飼料喂養(yǎng)；中藥組與聯(lián)合組每日灌胃中藥健肝湯10 ml/（kg·d）（含生藥1.5 g/ml）,空白組、造模組、運(yùn)動組每日等量生理鹽水灌胃；運(yùn)動組、聯(lián)合組每日有氧運(yùn)動（游泳）1 h；8周后各組大鼠股動脈取血送檢生化指標(biāo)，處死后測肝臟濕重，計算肝指數(shù)。結(jié)果 聯(lián)合組可明顯降低大鼠血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，且與造模組相比具有非常顯著性差異（P＜0.01）。結(jié)論 中藥配合有氧運(yùn)動療法可有效防治脂肪肝。
【關(guān)鍵詞】 中藥；有氧運(yùn)動；脂肪肝；作用機(jī)制
【Abstract】 Objective To investigate the active mechanism of prevention and cure of TCM combined with aerobic exercise therapy to fatty liver disease.Methods The Wistar rats were divided into 5 groups randomly:Blank group has common feeding and others were feeded food with high fat;TCM group and Combination group were lavaged Jiangantang physic liquor(contain crude drug 1.5 g/ml)10ml/(kg·d)，the others were lavaged equivalent NS,Sports group and Combination group have aerobic exercise one hour everyday.All the rats were executed in 8 weeks,the blood of every groups was analysed,and the wet weight was measured also to calculate the liver index.Results The levels of TC，TG，ALT，AST in serum of Combination group were more lower than those of model group,and the difference was very significant.Conclusion TCM combined with aerobic exercise therapy has effect of prevention and cure on fatty liver disease.
【Key words】 TCM, aerobic exercise,fatty liver disease,active mechanism
由于生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化、活動量減少,我國脂肪肝發(fā)病率呈逐年上升趨勢,據(jù)統(tǒng)計20世紀(jì)90年代已占到平均人口的10%～15％，其中非酒精性脂肪肝（non?alcoholic fatty liver disease,NAFLD）占多數(shù)［1］。脂肪肝的發(fā)生與血脂含量增高及肥胖密切相關(guān)，盡管脂肪肝是良性疾病，但無論成因如何，肝臟脂肪變性可影響肝功能,部分患者還可能進(jìn)一步發(fā)展成為肝炎、肝纖維化和肝硬化，從而被認(rèn)為是肝纖維化和肝硬化的前期病變，因此，積極防治脂肪肝有著重要的意義。我們在中藥健肝湯前期治療脂肪肝臨床療效基礎(chǔ)上，采用高脂膳食誘導(dǎo)實(shí)驗動物脂肪肝模型，用實(shí)驗研究的方法觀察中藥和有氧運(yùn)動對實(shí)驗動物肝臟及血脂的影響,并深入探討其作用機(jī)制,為臨床防治脂肪肝提供必要的實(shí)驗和理論依據(jù)及尋找更加有效的方法與手段。
1 材料與方法
1.1 實(shí)驗動物與分組 選用清潔級Wistar大鼠50只，雌雄各半，體質(zhì)量（142±7）g，適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d后，隨機(jī)分為5組：空白組、造模組、運(yùn)動組、中藥組、聯(lián)合組。分籠飼養(yǎng)，每籠5只，自由進(jìn)食及飲水，室溫（25±2）℃，濕度（55±10）％，自然光照、通風(fēng)。
1.2 動物飼養(yǎng)與造模 空白組給予普通飼料單純喂養(yǎng),其他各組均給予高脂飼料（配方：80.5％基礎(chǔ)飼料、14%豬油、2％膽固醇、0.5％膽酸鈉、3％麻油）復(fù)制大鼠脂肪肝模型［1，2］；中藥組、聯(lián)合組分別給予相應(yīng)劑量10 ml/（kg·d)的中藥灌胃,空白組、模型組、運(yùn)動組以等量的生理鹽水灌胃,每日1次；另外，運(yùn)動組、聯(lián)合組大鼠適應(yīng)性游泳運(yùn)動3 d后，每日清晨8時不負(fù)重參加有氧運(yùn)動（游泳）1次，每次60 min，每周6 d，連續(xù)8周，訓(xùn)練時注意驅(qū)趕漂浮大鼠，促使其主動運(yùn)動。游泳缸為100 cm×80 cm×60 cm長方體，水深50 cm以上，水溫(29±2)℃，游泳結(jié)束后，給予外界保暖。
1.3 中藥制備 中藥健肝湯（柴胡、澤瀉、云苓、枳殼、山楂等）所需中藥生藥均自附屬醫(yī)院藥劑科購入,并由我校附院制劑室按中醫(yī)傳統(tǒng)煎藥方法煎取濾液，然后適度濃縮,每毫升藥液含生藥1.5 g。
1.4 實(shí)驗取材 所有實(shí)驗大鼠于末次游泳運(yùn)動結(jié)束后禁食12 h，測量體重，2％戊巴比妥鈉溶液腹腔注射麻醉，股動脈取血5 ml，4 000 r/min離心，取血清,－20℃保存。
1.5 指標(biāo)測定 一般情況觀察：實(shí)驗前稱重，實(shí)驗期間觀察大鼠飲食、行為、狀態(tài)、毛發(fā)及死亡情況，實(shí)驗結(jié)束稱體重及處死后肝臟濕重，計算肝指數(shù)（肝濕重∕體重）。生化指標(biāo)：血清TC、TG、ALT、AST等指標(biāo)采用日立7150型全自動生化分析儀檢測。
1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 結(jié)果統(tǒng)計采用SPSS12.0軟件包進(jìn)行，數(shù)據(jù)均用x±s表示，計量資料采用單因素方差分析和組間ｔ檢驗；P＜0.05表示有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 各組大鼠一般情況變化 空白組大鼠生長良好，一般情況正常；實(shí)驗早期，模型組大鼠與空白組相比食欲良好、體重增長迅速，后期食量下降、活動減少、體重增長放緩、毛發(fā)凌亂。中藥組、運(yùn)動組、聯(lián)合組一般情況優(yōu)于模型組，且其中聯(lián)合組一般情況最佳，實(shí)驗結(jié)束時基本趨于正常；運(yùn)動組、聯(lián)合組大鼠運(yùn)動過程中分別死亡1只。
2.2 各組大鼠體重和肝指數(shù)比較 見表1。
表1 實(shí)驗各組大鼠體重、肝指數(shù)變化表組別n試驗前體重（g）試驗后體重 由表1結(jié)果可見，實(shí)驗后體重，與空白組比較，造模組大鼠增長明顯，且差異顯著（P＜0.05）；與造模組比較，運(yùn)動組、聯(lián)合組大鼠增長明顯較少（P＜0.05），中藥組體重小于造模組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。肝臟指數(shù)，與空白組比較，造模組大鼠明顯升高，且差異非常顯著（P＜0.01）；與造模組比較，運(yùn)動組、中藥組肝臟指數(shù)明顯降低（P＜0.05），而聯(lián)合組大鼠肝臟指數(shù)降低具有非常顯著性差異（P＜0.01）。
2.3 對各組大鼠血脂水平的影響 見表2。表2 各組大鼠血清TC、TG水平變化組別 由表2結(jié)果可見，與空白組相比，模型組大鼠血清TC、TG含量明顯升高，且差異非常顯著（P＜0.01）；與模型組比較，中藥組、運(yùn)動組TC、TG水平明顯降低，并具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而聯(lián)合組TC、TG水平的降低具有非常顯著性差異（P＜0.01）。
2.4 各組大鼠肝功能變化 見表3。表3 各組大鼠血清ALT、AST含量的變化組別△P＜0.05，*P＜0.01
由表3結(jié)果可見，與空白組相比，模型組大鼠血清ALT含量明顯升高（P＜0.05），AST含量非常顯著升高（P＜0.01）；與模型組比較，中藥組、運(yùn)動組、聯(lián)合組ALT、AST水平明顯降低（P＜0.05），且聯(lián)合組AST水平降低具有非常顯著性差異（P＜0.01）。
3 討論
根據(jù)中醫(yī)理論，脂肪肝當(dāng)屬“痞滿”、“肥氣”、“積聚”、“痰濁”、“脅痛”、“瘀血”等范疇［3］，其病因多是由于患者飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味，助濕生痰，加之過逸、活動減少，脾胃氣弱、氣血運(yùn)行遲緩，導(dǎo)致脾胃肝膽功能失調(diào)，從而肝失疏泄、脾失健運(yùn)、濕濁不化、痰濁內(nèi)生。其病位主要在肝脾兩臟，與氣滯、痰濕、血瘀關(guān)系密切。故本病治療的關(guān)鍵在于疏肝健脾，同時針對病因“節(jié)飲食”、“多勞作”。中藥健肝湯以柴胡疏肝理氣化痰為君藥；澤瀉、云苓化痰祛濕、健脾補(bǔ)氣為臣藥；枳殼、山楂等行氣除脹、消食、活血為佐使；諸藥相配，共收疏肝健脾、化痰行氣活血之力，肝氣條達(dá)、脾氣健旺、氣血暢通，則痰濕自除、諸癥皆祛。而有氧運(yùn)動作為一種最佳的運(yùn)動方式，可以起到促進(jìn)肝臟自由基代謝、提高肝內(nèi)SOD活性、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、保護(hù)肝細(xì)胞的功能［2，4，5］，且自主鍛煉，簡便易行，可以作為“多勞作”的較佳治療手段。本實(shí)驗結(jié)果顯示，模型組大鼠血脂水平、肝臟指數(shù)及ALT、AST水平與空白組相比顯著升高，并具有非常顯著性差異（P＜0.01）；與模型組相比，中藥健肝湯、有氧運(yùn)動均能明顯降低相應(yīng)實(shí)驗組大鼠血脂水平、肝臟指數(shù)及ALT、AST水平，并具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組降低具有非常顯著性差異（P＜0.01）。故可認(rèn)為中藥健肝湯配合有氧運(yùn)動療法具有明確降低血脂水平、改善肝功能等作用，其效果優(yōu)于單純中藥或有氧運(yùn)動療法，可用于早期脂肪肝的預(yù)防和治療，為臨床防治脂肪肝提供了較為可靠的實(shí)驗依據(jù)。但三組比較，單純中藥組各項指標(biāo)數(shù)值均偏高，亦提示“飲食失節(jié)”、“勞逸失常”是導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生的主導(dǎo)因素，忽視病因的單純外界干預(yù)無法阻止脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展。
【參考文獻(xiàn)】
［1］ 鄧玉強(qiáng)，金其貫，律海濤.有氧運(yùn)動和大豆多肽對高脂飲食大鼠脂肪肝形成的干預(yù)作用研究［J］.中國體育科技,2008,44(3):115?119.
［2］ 李紅.游泳運(yùn)動對大鼠脂肪肝預(yù)防作用的研究［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇,2006,10(8):675?677.
［3］ 蘇箐，徐宗佩.中藥防治脂肪肝實(shí)驗研究進(jìn)展［J］.時珍國醫(yī)國藥,2006,17(7):1287?1288.
［4］ Marceau P,Biron S,Hould FS,et al.Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity［J］.J Clin Endocrinol Metab,1999,84:1513?1517.
［5］ Luyckx FH,Desaive C,Thiry A,et al.Liver abnormalities in severely obese subjects:effect of drastic weight loss after gastroplasty［J］.Int J Obes Relat Metab Disord,1998,22:222?226.