關(guān)于基因科技論文范文3000字(2)
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關(guān)于基因科技論文范文3000字篇二
FHIT基因與腫瘤
【關(guān)鍵詞】 FHIT
摘要：結(jié)合關(guān)于FHIT基因分子生物學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，對FHIT基因的結(jié)構(gòu)、功能及與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了綜述。
關(guān)鍵詞：FHIT基因;腫瘤
自從1996年Ohta[1]等利用外顯子捕獲法發(fā)現(xiàn)了定位在3p14.2的FHIT基因以來,經(jīng)過幾年的 研究 ,認(rèn)為FHIT基因是一個(gè)重要的抑癌基因并積累了一些證據(jù)。在進(jìn)一步認(rèn)清FHIT基因本質(zhì)的基礎(chǔ)上,本研究將結(jié)合一些關(guān)于FHIT基因分子生物學(xué)的新近發(fā)現(xiàn),對FHIT基因的結(jié)構(gòu)、功能及其與腫瘤的關(guān)系綜述如下。
1 FHIT基因的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)
自1979年從一個(gè)意大利的早發(fā)、雙側(cè)、多灶的腎透明細(xì)胞癌家系中觀察到有染色體易位t(3;8)(p14.2;q24)以后[2]。多種研究發(fā)現(xiàn)在不同腫瘤組織中3號染色體短臂(3p)缺失現(xiàn)象頻發(fā)，1996年Ohta[1]等利用定位克隆技術(shù)及外顯子捕獲法在染色體3p14.2區(qū)域內(nèi)找到一種新的基因。此基因編碼的蛋白質(zhì)屬于三氨酸家族,而且此基因易于斷裂，故得名FHIT基因(fragile histidine triad gene ,即脆性組氨酸三聯(lián)體基因)。FHIT基因在染色體上占據(jù)1Mb大小的位置，覆蓋FRA3B脆性位點(diǎn)、腎細(xì)胞癌相關(guān)性斷裂點(diǎn)t(3;8) 、抑癌基因γ蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶基因(protEintyrosine phosphataseγgene,PTPRG)的5′末端及HPV16整合位點(diǎn)，并含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT) 的功能[3]。FHIT基因cDNA長1095bp，由10個(gè)外顯子組成，分布在總長度為1Mb基因座上;其5′端含一段長約350bp的非編碼區(qū),隨后為外顯子5~9組成的長約500bp編碼147個(gè)氨基酸的開放性閱讀框架(openreadingframe,ORF)，3′端有多聚腺苷酸共有序列(polyAconsensussequence)和一個(gè)polyA尾;三個(gè)起始外顯子1~3位于t(3;8)斷裂著絲粒端前方，外顯子5含有蛋氨酸起始密碼,HPV16整合在外顯子5′著絲粒側(cè);外顯子6含有一個(gè)ORF內(nèi)蛋氨酸密碼，在外顯子5缺失情況下可用其翻譯出不完全的FHIT蛋白;外顯子8含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT)的核心單元[1]。FRA3B位于FHIT基因內(nèi)含子4與5之間，在FHIT基因編碼的第一個(gè)外顯子(外顯5)兩側(cè)，跨越200~300kb區(qū)域。
該基因特點(diǎn)為：第一，在脆性區(qū)域端檢測有很多Alu 序列，富含AT，可能是DNA 復(fù)制起點(diǎn);第二，幾乎所有的外顯子以AC 序列結(jié)束。在高等生物里，Alu重復(fù)序列被認(rèn)為與DNA 的重復(fù)有關(guān)[4] 。因此當(dāng)某些器官暴露于一些致癌因素作用便會(huì)使DNA 復(fù)制受到干擾，從而引起此脆弱位點(diǎn)的斷裂，導(dǎo)致基因缺失。
2 FHIT蛋白的結(jié)構(gòu)及功能
Ohta等[1]發(fā)現(xiàn)FHIT基因編碼的FHIT蛋白由147個(gè)氨基酸組成，并對其進(jìn)行了同源性 分析 ，由于其序列和HIT (histidine triad，組氨酸三聯(lián)體) 蛋白相似，所以認(rèn)為FHIT蛋白是HIT蛋白家族中的一員。其109個(gè)核心氨基酸與酵母菌Schizosaccharomyces pombe的Ap4A水解酶(5', 5"'P1 , Ptetraphosphat hydrolase二腺苷四磷酸水解酶)有57個(gè)相同(52%)、76個(gè)氨基酸相似(69%)。Ap4A水解酶能將Ap4A底物不對稱地分解為ATP和AMP。FHIT蛋白與Ap4A水解酶間的相似性提示FHIT蛋白可能也是一種酶。Barnes等[5]發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白是一種典型的二腺苷三磷酸水解酶(5', 5"'P1,P3triphosphate hydrolase,Ap3A)，可水解ApnA(n=3-6)成為ADP和AMP，其最適底物為Ap3A;FHIT蛋白在序列上與HIT蛋白相關(guān)，而HIT蛋白家族的結(jié)構(gòu)特征由4個(gè)保守組氨酸(H35,H94,H96,H98)組成，其中3個(gè)組氨酸構(gòu)成一個(gè)組氨酸三聯(lián)體(HIT)序列HXHXH：X常為纈氨酸。通過位點(diǎn)直接誘變法表明FHIT蛋白質(zhì)的完整功能需4個(gè)保守的組氨酸，隨著組氨酸誘變成為天門冬酰胺，Ap3A水解酶活性也逐漸下降，其中央組氨酸三體是Ap3A水解酶活性絕對必需的，Mn2+和Mg2+可刺激其活性，而Zn2+可抑制其活性。
FHIT蛋白在人體所有組織中均有表達(dá),但它在體內(nèi)的具體功能還不清楚。研究發(fā)現(xiàn)APnA在動(dòng)物細(xì)胞中的濃度對環(huán)境改變及應(yīng)激的反應(yīng)非常敏感，是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡的可能信號系統(tǒng)或?qū)ν饨绱碳さ膱?bào)警系統(tǒng)[6]。現(xiàn)已知：①FHIT基因突變將導(dǎo)致Ap3A水解酶活性喪失,引起Ap3A水平升高。Ap3A是ATP類似物，能抑制蛋白激酶的活性，其水平升高可能增強(qiáng)生長信號傳導(dǎo)途徑,阻斷抑制途徑或凋亡通道導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生[5]。②mRNA脫帽功能：FHIT蛋白能作用于mRNA帽類似物， 影響 重要基因mRNA的翻譯[5]。③FHIT底物復(fù)合物作用：FHIT蛋白還可與其底物APnA結(jié)合通過ApnAFHIT復(fù)合物產(chǎn)生抑癌作用。Siprashvili等[7]把野生型及突變型FHIT基因分別轉(zhuǎn)染到缺少FHIT的腫瘤細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)突變型FHIT (H96→Asn)編碼的蛋白質(zhì)無Ap3A水解酶活性，卻同樣能抑制腫瘤細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的成瘤作用。因此認(rèn)為FHIT蛋白質(zhì)與其底物結(jié)合抑制腫瘤的產(chǎn)生可能比其水解酶活性更為重要。基于以上研究，Brenner等[8]提出了凋亡信號假說：即在正常情況下tRNA轉(zhuǎn)移酶可以將氨基酸轉(zhuǎn)移到tRNA上以完成細(xì)胞的增殖，而當(dāng)細(xì)胞在應(yīng)激等狀態(tài)下時(shí)與ADP、ATP結(jié)合形成APnA，后者與FHIT蛋白結(jié)合發(fā)生構(gòu)像改變而活化，水解腈成酸、氨等產(chǎn)物，這此產(chǎn)物又通過多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Ishii[9]等研究FHIT發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的凋亡需要啟動(dòng)Caspases8和Caspases9，還需要Bid的激活，也即FHIT同時(shí)參與凋亡的線粒體和Caspases8兩條途徑。④細(xì)胞周期阻滯，能發(fā)揮抑癌作用。有研究[10，11]表明，F(xiàn)HIT基因在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，在FHIT基因缺失的腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)人FHITcDNA使FHIT蛋白重新表達(dá)，可引起阻滯于S期和G0/G1期的細(xì)胞數(shù)增多，凋亡細(xì)胞數(shù)增多，致癌性下降。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白的C末端部分與hUBC9有關(guān)，且這種關(guān)系與FHIT的酶活性無關(guān)，已知酵母UBC9參與細(xì)胞周期S期和M期的退化過程，提示FHIT可能通過它與hUBC9之間的相互作用參與細(xì)胞周期的調(diào)控。
Chaudhuri等[13]研究發(fā)現(xiàn)，野生型和突變型(H96N)FHIT蛋白(無水解活性但有抑癌活性)對微管蛋白都有較強(qiáng)的結(jié)合力，兩者都能大大增強(qiáng)微管相關(guān)蛋白的聚核作用，通過限制微管動(dòng)態(tài)或干擾微管分散而阻止細(xì)胞有絲分裂過程，抑制細(xì)胞過度增殖，從而發(fā)揮抑癌功能。因此，F(xiàn)HIT蛋白可能通過上述或其他多種途徑發(fā)揮抑癌功能。
3 FHIT 基因與腫瘤
FHIT 基因的異常改變見于多種腫瘤及腫瘤細(xì)胞系，尤其多見于致癌物暴露相關(guān)的腫瘤，如肺癌、宮頸癌、頭頸部癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。
31 肺癌
肺癌中常見的FHIT基因異常改變包括:異常轉(zhuǎn)錄本、等位基因LOH以及蛋白表達(dá)的下調(diào)或缺失等。Sozzi[14]等 應(yīng)用 RTPCR、DNA序列分析、LOH Southern Blot和免疫組化法對100多例原發(fā)性肺癌組織中FHIT基因異常進(jìn)行了分析，80%小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer ,SCLC)和40%的非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer ,NSCLC)存在FHIT基因轉(zhuǎn)錄異常。DNA測序分析發(fā)現(xiàn)最常見的異常轉(zhuǎn)錄為外顯子4或5~8缺失。SCLC有兩種缺失類型：第一種類型為丟失外顯子4~6,或4~8,兩者都丟失外顯子5;第二種類型為丟失外顯子8，導(dǎo)致組氨酸三聯(lián)體結(jié)構(gòu)域異常。而NSCLC的異常轉(zhuǎn)錄也分為兩種類型，即丟失外顯子8和在外顯子4下游插入-218bp片段。E5 是FHIT 基因第一編碼外顯子，而E8 編碼HIT 結(jié)構(gòu)域，因此這兩類缺失均導(dǎo)致FHIT 基因功能喪失。通過對臨床資料的整理分析，Geradts 等[15]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HIT 基因的雜合性缺失提示預(yù)后不良。在 中國 人的肺癌組織中也存在高頻率的FHIT 基因雜合性缺失，李立等[16]的研究顯示，位于該基因內(nèi)的3個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)D3S1234、D3S1300 和D3S4103 的LOH 頻率均在60%左右。FHIT 蛋白表達(dá)下調(diào)或缺失在肺癌及肺支氣管癌前病變中都很常見， 1998年Sozzi[17]等也對NSCLC進(jìn)行免疫組化檢測，結(jié)果顯示73%NSCLC和93%的癌前病變有FHIT蛋白的表達(dá)降低，且肺鱗癌中FHIT蛋白降低發(fā)生率(87%)明顯高于腺癌(57%)(P<0.0001)，吸煙組亦明顯高于不吸煙組(75% versus 39%)(P<0.005)，這證實(shí)了FHIT基因異常在控制支氣管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化中起重要作用。Sozzi認(rèn)為FHIT基因異常在肺癌發(fā)生中是早期、頻發(fā)事件，F(xiàn)HIT基因的檢測有望成為肺癌早期診斷的 方法 。另外吸煙早就被確定與肺癌的發(fā)生有密切的關(guān)系,但是 目前 對吸煙導(dǎo)致肺癌的分子機(jī)制了解得還不夠深入，有實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出,在吸煙個(gè)體中，F(xiàn)RA3B 的脆性明顯升高[18]，并且發(fā)現(xiàn)FHIT 基因表達(dá)水平降低可能與肺癌患者長期大量吸煙有關(guān)[19]。由此人們推測，F(xiàn)HIT 基因可能是煙草中致癌物作用的分子靶之一，F(xiàn)HIT 基因的雜合性缺失與吸煙高度相關(guān)。
32 宮頸癌
HPV感染是已經(jīng)明確的宮頸癌的致病因素，許多研究發(fā)現(xiàn)，HPV進(jìn)人細(xì)胞后將其DNA整合于3號染色體的脆性部位包括FHI'I'/FRA3B位點(diǎn)，造成包括FHIT基因在內(nèi)的部分基因缺失。Butler等研究發(fā)現(xiàn)FHIT基因LOH與HPV16,31感染之間的關(guān)系有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)[20]。Vecchione等[21]檢測了131例宮頸刮片，發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白在正常細(xì)胞中表達(dá)正常而在發(fā)育不良細(xì)胞中表達(dá)減少(P=0.00001)，顯示FHIT表達(dá)丟失發(fā)生在宮頸癌變過程的早期，并認(rèn)為可以將FHIT染色作為大規(guī)模普查的有效工具。
33 食管癌
一般認(rèn)為，食管癌與不良飲食習(xí)慣、吸煙等環(huán)境致癌因素有關(guān)，Mori等[22]發(fā)現(xiàn)Fhit蛋白表達(dá)缺失在重度吸煙和飲酒患者中明顯比無這兩種嗜好的患者高。Fang等[23]對早期食道癌細(xì)胞系進(jìn)行染色體分析發(fā)現(xiàn)存在3號染色體易位[t(3;16)和t(3;4)]并證實(shí)這兩個(gè)染色體易位均發(fā)生在FHIT基因內(nèi),位于或鄰近脆性位點(diǎn)FRA3B中心，F(xiàn)RA3B可能是腫瘤染色體易位的好發(fā)點(diǎn)。Kitamura等[24]發(fā)現(xiàn)43.5%的(10/23)不典型增生、68.4% (13/19)的原位癌和89.3 % (67/75)的浸潤性食管鱗癌中Fhit蛋白表達(dá)缺失或降低。目前認(rèn)為FHIT基因表達(dá)缺失在食道癌的發(fā)生 發(fā)展 中有一定的作用。
34 胃癌
Huiping 等[25]檢測50例胃癌患者FHIT基因，發(fā)現(xiàn)84%患者存在該部位一個(gè)或多個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記的雜合性缺失，致FHIT等位基因全部或部分丟失。王萍等[26] 研究 了78例胃癌組織，44例(56.4%)存在FHIT蛋白表達(dá)缺失，正常胃粘膜上皮均有FHIT的表達(dá)，而在胃癌組織中則表達(dá)減弱或消失。表明FHIT蛋白缺失在胃癌中是頻發(fā)事件，提示FHIT的失活在胃癌的發(fā)生 發(fā)展 中起重要作用。
35結(jié)直腸癌
結(jié)直腸癌也是與致癌物暴露相關(guān)的腫瘤。Luceri等[27]在56例散發(fā)性結(jié)腸癌患者中發(fā)現(xiàn)25%(13位)患者存在FHIT基因內(nèi)微衛(wèi)星標(biāo)記的雜合性缺失，而異常轉(zhuǎn)錄本的檢出率高達(dá)51.8%，測序結(jié)果顯示主要表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)外顯子的缺失，尤以外顯子46及48 的缺失更為常見。Hao等[28]研究70例黏膜下癌、55例腺癌、84例原發(fā)性結(jié)直腸癌、13例轉(zhuǎn)移灶及對應(yīng)正常的結(jié)腸上皮組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常的結(jié)腸上皮組織Fhit強(qiáng)表達(dá)，F(xiàn)hit低表達(dá)有隨分化程度的降低和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而增加的趨勢，在轉(zhuǎn)移灶中低表達(dá)更明顯。Fhit低表達(dá)在癌前病灶、原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤中有增加的趨勢，表明Fhit參與結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。Mady等[29]發(fā)現(xiàn)Fhit低表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移率和預(yù)后差呈正相關(guān)，F(xiàn)hit過表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。趙坡等[30]的工作也證實(shí)了這一點(diǎn)。但Luceri等[31] 應(yīng)用 逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RTPCR)技術(shù)檢測56例散發(fā)性結(jié)直腸癌患者FHIT基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)FHIT基因異常轉(zhuǎn)錄與散發(fā)性結(jié)直腸癌的臨床病理特征無關(guān)。究其原因，Corce等[32]認(rèn)為FHIT基因功能改變主要與其蛋白的表達(dá)量相關(guān)，而似乎與基因的結(jié)構(gòu)改變無關(guān)。因其突變的蛋白仍有抑癌作用，故認(rèn)為應(yīng)用免疫組化 方法 檢測FHIT蛋白原位表達(dá)比用RTPCR技術(shù)檢測 FHIT基因異常轉(zhuǎn)錄與腫瘤臨床病理特征的關(guān)系的準(zhǔn)確性和實(shí)用性更高。
36 其他腫瘤
乳腺癌是西方國家婦女發(fā)病率最高的腫瘤,在我國僅次于宮頸癌而居女性癌瘤的第二位。通過對50例的 分析 ,Gatalica等[33]發(fā)現(xiàn),在乳腺癌發(fā)生過程的不同階段FHIT 蛋白的表達(dá)量為正常上皮> 增生> 不典型增生> 原位癌> 浸潤性腫瘤,這表明FHIT基因作為抑癌基因在乳腺癌發(fā)生中起重要作用。Yang等[34]則發(fā)現(xiàn)42%的浸潤性乳腺癌FHIT 蛋白的表達(dá)明顯下調(diào)或缺失,且提示預(yù)后不良。Rassool等[35]提出EB病毒致鼻咽癌的可能途徑就是將病毒DNA整合入FHIT基因的FRA3B區(qū)域，通過某種方式如基因缺失/雜合性丟失(LOH)使FH1T基因失活而致癌。Multirangura等[36]己證實(shí)EB病毒感染的鼻咽癌3p14區(qū)域存在高頻率的LOH，提示FHTT基因可能參與了鼻咽癌的演進(jìn)。
4 問題 及展望
FHIT與經(jīng)典的抑癌基因不同。經(jīng)典的抑癌基因失活途徑為一個(gè)等位基因缺失，同時(shí)另一個(gè)等位基因突變或無表達(dá)，導(dǎo)致抑癌基因失活，從而腫瘤細(xì)胞缺少正常的抑癌基因蛋白質(zhì)。FHIT與經(jīng)典的抑癌基因不同之處在于：①FHIT基因位點(diǎn)上兩個(gè)等位基因缺失是相互獨(dú)立存在于不同區(qū)域。②FHIT純合性缺失發(fā)生于FHIT內(nèi)含子4、5區(qū)域，即FRA3B常不 影響 外顯子。③在腫瘤細(xì)胞系中，?？赏瑫r(shí)檢測到正常及異常的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物;在正常組織細(xì)胞中有時(shí)也可檢測到異常的FHIT轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。所以有學(xué)者認(rèn)為3p14. 2中存在FRA3B易使染色體內(nèi)及染色體間發(fā)生重接，導(dǎo)致了姐妹染色單體的交換及染色體內(nèi)重排，正是由于FRA3B易產(chǎn)生兩條染色體的斷裂及隨之而來的錯(cuò)誤的修復(fù)，產(chǎn)生FHIT基因內(nèi)不連續(xù)的缺失以及兩個(gè)等位基因各自不同的缺失位點(diǎn)。此外FHIT基因在染色體上跨越1Mb范圍，因此不除外在FHIT基因內(nèi)存在另外一個(gè)未知的靶基因。
隨著對FHIT基因的生理功能及其失活后而致細(xì)胞生長分化及侵襲等生物學(xué)行為改變機(jī)制的深入研究,不久的將來有希望找到新的、有關(guān)FHIT基因的早期腫瘤檢測方法和有效的 治療 藥物,使FHIT基因進(jìn)一步應(yīng)用到癌癥預(yù)防和治療中。
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